1.,3 role guanfacin a alfa-2 agonisty receptoru na snížení stresu, úzkosti, negativní nálada a nutkavý drog, kteří hledají
Guanfacin je alfa-2 adrenergní agonista, je známo, že inhibují NE centrálně (Shaham, Shalev, Lu, De Wit, & Stewart, 2003) stimulací presynaptických alfa-2 adrenergních receptorů (Arnsten, 2007) a výrazně tím snížení periferní sympatické stres systému, vzrušení reakce a lék hledají (Erb, Shaham, & Stewart, 1998; Erb et al.,, 2000; Highfield, Yap, Grimm, Shalev, & Shaham, 2001). Posílení kognitivní výkon tím, guanfacin mohou být spojeny s drogou je schopnost napodobovat účinky zvýšení noradrenalinu v postsynaptické α(2A) receptorů v PFC (Arnsten, 2011a; Ramos & Arnsten, 2007) a snižuje excitační postsynaptický přenos v mPFC a BNST (Ji, Ji, Zhang, & Li, 2008; Le et al., 2011; Shields, Wang, & Winder, 2009)., I když konkrétní mechanismy působení není zcela znám, s ohledem na anxiolytické účinky guanfacin, nepřímé downregulation DA obrat byl dokumentován (Jetmalani, 2010), stejně jako zpětné vazby inhibice uvolnění noradrenalinu prostřednictvím presynaptických α2 receptorů u člověka (Mosqueda-Garcia, 1990; Sorkin & Pata, 1986)., Proto může být přínosem na kokainu závislých jedinců s náchylností k upregulated stres dysregulace sekundární chronické zneužívání kokainu a u žen, jejichž stresu kokain-touha stát se může typicky být charakterizována zvýšenou hladinou úzkosti symptomatologie., Na podporu tohoto, tam je rostoucí skupina výzkumu, které, vzaty dohromady, naznačuje, že chronické recidivy-související úpravy v noradrenergním systému lze zvrátit tím, že klesá noradrenalinu centrálně, čímž se snižuje sympatický vzrušení a úzkosti, a, nakonec, polehčující kompulzivní lék hledají v závislosti na kokainu.,
downregulating sympatomimetické odtok z vazomotorickou středu mozku do srdce a stimuluje periferní alfa – (2) receptory (Scahill, 2009; Sica, 2007), guanfacin mohou snižovat anxiogenic a negativní posílení složek touha stát na několik drog, včetně kokainu. Několik studií na zvířatech byly modelovány to noradrenergní zprostředkování úzkost-jako chování, které se objevuje po vysazení kokainu, předpovídá relapsu (Ambrose-Lanci et al., 2010; Kampman, Volpicelli, et al., 2001; O ‚ Leary et al.,, 2000) a je oslaben agonisty alfa-2 adrenergních receptorů. Například, několik nedávných studií ze zvířecího a lidského literaturu zkoumali schopnost alfa-2 adrenergní agonisté včetně guanfacin, klonidin, a lofexidine zmírnit stres-indukované chuť, kokainu, kteří hledají, a relapsu a další negativní posílení složek touha stát, včetně negativní vliv a úzkost (Sinha, Shaham, & Heilig, 2011)., Shaham a kolegové ukázali, že α2-adrenergních receptorů agonisté (klonidin, lofexidine, a guanfacin) modulaci sympatické reakce na stres, snížení noradrenalinu buňku, střílet, a uvolnění centrálně (Shaham et al., 2003; Sinha, Fox, et al., 2011)a blokují stresové obnovení hledání kokainu (Erb et al ., 2000, 1998; Highfield et al., 2001). Bylo také prokázáno, že klonidin v nízkých dávkách blokuje nucené obnovení kokainu vyvolané plaváním u myší (Mantsch et al., 2010)., Kromě toho bylo prokázáno, že klonidin blokuje obnovení speedball seeking vyvolané stresem (Highfield et al., 2001)a obnovení kokainu indukovaného yohimbinem po zániku (Lee et al., 2004). Guanfacin také úspěšně oslabené cue-indukované self-podávání kokainu v laboratorních potkanů (Smith & Aston-Jones, 2011).,
nedávné preklinické studie Buffalari a kolegové (Buffalari, Baldwin, & Vidět, 2012) také zkoumal vztah mezi kokainu abstinenční příznaky úzkosti s obnovení v laboratorních krys pomocí alfa-2 agonisty, guanfacin a alfa-2 antagonisty yohimbin modulovat úzkost a dopad kokainu hledají. Zjištění vyplynulo, že úzkost-typ chování, měřené pomocí elevated plus maze a šok-sonda pohřbívání chování, byly významně koreluje s kokainem nátěrem obnovení., Kromě toho, yohimbin léčba zvýšené návrat na podněty, zatímco guanfacin snížena yohimbin-související obnovení, s důrazem na obě potenciální nástroj z vysazení, související s úzkostí a související návrat kokainu hledají jako cíl pro vývoj léků a guanfacin jako možné léčby.
Zatímco účinky guanfacin na pití chování u lidí byly méně dobře studoval, několik studií zkoumalo jeho účinky na alkoholu, kteří hledají u laboratorních zvířat., Kromě toho, protože závislost na alkoholu je vysoce komorbidní s poruchami souvisejícími s úzkostí (Kessler et al., 1997; Schneider et al., 2001) a akutní stažení alkoholu a prodloužená abstinence zahrnuje noradrenergní dysregulaci (Patkar et al., 2003, 2004; Rasmussen, Wilkinson, & Raskind, 2006), je pravděpodobné, že guanfacin mohou také poskytnout životaschopné farmakoterapeutická léčba polehčující úzkost související s pitím, nebo komorbidní pití, závislého člověka., Na podporu tohoto, brzy předklinické studie ukázaly, že oba klonidin a guanfacin byli schopni snížit příjem ethanolu v ethanolu-raději krysy mají možnost volby mezi 10% ethanolu a vody (Opitz, 1990) a zmírnit vzhled a výskyt etanolu abstinenční příznaky (Parale & Kulkarni, 1986; Washton & Resnick, 1981). V poslední době preklinické studie také ukázaly, že aktivace alfa-2 adrenoceptorů zprostředkovává stres a úzkost vyvolané obnovení hledání alkoholu., V jedné studii bylo prokázáno, že guanfacin u laboratorních potkanů (Le et al., 2011), a v jiném, předčištění s lofexidine bylo pozorováno snížení stresu obnovení alkoholu a hledání pokles alkoholu samosprávy.
pokud jde o kouření, zatímco několik klinických a preklinických studiích byly hodnoceny účinky alfa-2 adrenergní stimulace na stres-indukované obnovení a abstinenční příznaky související s použitím klonidin a dexmedetomidin, účinky guanfacin, per se, nebyly dobře hodnoceny., I přes to, že dřívější studie zkoumající účinky alfa-2 agonistů na nikotinových abstinenčních příznaků souvisejících se podává upozornit na význam noradrenergní přenos, pokud jde o něž se opírá anxiolytikum, negativní posilování a případně řízení-související aspekty chuť. Prokázali také sexuální specifičnost noradrenergního zprostředkování stavu touhy souvisejícího se stresem., Například, Glassman a jeho kolegové jako první ukázal, že zatímco klonidin prokázána podobná účinnost alprazolamu při snižování úzkosti, napětí, podrážděnost a neklid během nikotinu v 15 těžkých kuřáků, pouze klonidin úspěšně cigarety se sníženou chuť (Glassman, Jackson, Walsh, Roose, & Rosenfeld, 1984)., V mírně novější studie, Glassman a jeho kolegové také ukázal, že klonidin byl výrazně účinný při snižování nikotinu a podpora odvykání kouření u žen ve srovnání s muži (Covey & Glassman, 1991; Glassman et al., 1988) a zejména u zranitelných žen (Glassman et al., 1993)., Nedávné preklinické výzkum má podporu pro tyto studie ukazují, že intracentral jádro amygdala (CeA) infuze klonidin a dexmedetomidin u potkanů zmírňuje stresem vyvolané obnovení nikotinu, kteří hledají, případně prostřednictvím synaptických spojení mezi noradrenergní terminály a CRF neuronů (Yamada & Bruijnzeel, 2011).,
nedávná meta-analýza přezkoumání 24 studií, zahrnujících celkem 1631 účastníci také vyšetřoval účinnost alfa-2 agonisté pro řízení o odnětí opiátů (Gowing, Farrell, Ali, & Bílý, 2009). Celkové nálezy ukázaly, že alfa-2 adrenergní agonisté klonidin a lofexidine, obě byly účinnější než placebo v řízení odstoupení od heroinu, i když šance na dokončení odstoupení byl jiný, než ty, spojené se snížením dávky metadonu (Gowing et al., 2009)., Důležité je však, že mnoho klinických studií ukázalo, že užívání kokainu je také převládající u přibližně 50% jedinců léčených opioidy (Castells et al., 2009; Grella, Anglin, & Wugalter, 1995; Kosten, Rounsaville, & Kleber, 1987; Peles, Kreek, Kellogg, & Adelson, 2006). Dále coabuse kokainu je známo, že být spojena s horšími výsledky u uživatelů heroinu, což naznačuje, že řešení kokainu a opiátů závislost může být optimální strategie., S ohledem na to, že závěry z naší vlastní laboratoři je uvedeno, že lofexidine úspěšně oslabené stresem a drogové cue související s opiáty a kokain chuť na opiátech závislí jedinci také léčených přípravkem naltrexon (Sinha, Kimmerling, Doebrick, & Kosten, 2007).
Napsat komentář