Eliquis (Čeština)

KLINICKÉ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

Apixaban je selektivní inhibitor FXa. Nevyžaduje antitrombin III pro antitrombotickou aktivitu. Apixaban inhibuje volnou a sraženinou vázanou FXa a protrombinázovou aktivitu. Apixaban nemá přímý účinek na agregaci krevních destiček, ale nepřímo inhibuje agregaci krevních destiček indukovanou trombinem. Inhibicí FXa apixaban snižuje tvorbu trombinu a vývoj trombu.,

Farmakodynamika

v důsledku inhibice FXa, apixaban prodlužuje koagulační testy, jako protrombinový čas (PT), INR a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT). Změny pozorované v těchto koagulačních testů při očekávané léčebné dávce, nicméně, jsou malé, podléhá vysoký stupeň variability, a nejsou užitečné při monitorování antikoagulační účinek apixaban.

Rotachrom® Heparin chromogenní assay byl použit k měření účinku apixaban na FXa aktivity u lidí během apixaban rozvoj programu., V testovaném dávkovém rozmezí bylo pozorováno zvýšení aktivity anti-FXa závislé na koncentraci a bylo podobné u zdravých jedinců a pacientů s AF.

tento test se nedoporučuje pro hodnocení antikoagulačního účinku apixabanu.

účinek PCC na farmakodynamiku přípravku Eliquis

neexistují žádné klinické zkušenosti s reverzním krvácením s použitím 4FAKTOROVÝCH PCC přípravků u jedinců, kteří dostali ELIQUIS.

účinky 4-faktorových PCC na farmakodynamiku apixabanu byly studovány u zdravých jedinců., Po podání apixaban do dosažení rovnovážného stavu, endogenní potenciál trombinu (ETP) se vrátil k pre-apixaban úrovně 4 hodiny po zahájení 30 minut PCC infuze, ve srovnání se 45 hodin s placebem. Tím ETP úrovní nadále rostl a přesáhl pre-apixaban úrovně, dosažení maximální (34%-51% nárůst oproti pre-apixaban úrovně) v 21 hodin po podání PCC a zůstaly zvýšené (21%-27% nárůst) na konci studie (69 hodin po zahájení PCC). Klinický význam tohoto zvýšení ETP není znám.,

Pharmacodynamic Drug Interaction Studies

Pharmacodynamic drug interaction studies with aspirin, clopidogrel, aspirin and clopidogrel, prasugrel, enoxaparin, and naproxen were conducted. No pharmacodynamic interactions were observed with aspirin, clopidogrel, or prasugrel . A 50% to 60% increase in anti-FXa activity was observed when apixaban was coadministered with enoxaparin or naproxen.

Specific Populations

Renal Impairment: Anti-FXa activity adjusted for exposure to apixaban was similar across renal function categories.,

poškození jater: změny aktivity anti-FXa byly podobné u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater a u zdravých jedinců. U pacientů se středně závažným poškozením jater však neexistuje jasné pochopení dopadu tohoto stupně poškození funkce jater na koagulační kaskádu a její vztah k účinnosti a krvácení. Pacienti se závažným poškozením jater nebyli studováni.

srdeční elektrofyziologie

Apixaban nemá žádný vliv na interval QTc u lidí v dávkách do 50 mg.,

Farmakokinetika

Apixaban ukazuje lineární farmakokinetiku s na dávce závislá zvýšení expozice po perorální dávce až do 10 mg.

absorpce

absolutní biologická dostupnost apixabanu je přibližně 50% pro dávky do 10 mg ELIQUIS. Potraviny neovlivňují biologickou dostupnost apixabanu. Maximální koncentrace (Cmax) apixabanu se objeví 3 až 4 hodiny po perorálním podání přípravku ELIQUIS. Při dávkách ≥25 mg vykazuje apixaban absorpci omezenou rozpuštěním se sníženou biologickou dostupností., Po perorálním podání 10 mg apixaban jako 2 drcené 5 mg tablety pozastavena v 30 mL vody, expozice byla podobná, že po perorálním podání 2 neporušených 5 mg tablety. Po perorálním podání 10 mg apixaban jako 2 drcené 5 mg tablety smíchá s 30 g jablečné pyré, hodnoty Cmax a AUC byly 20% a 16% nižší, respektive, když ve srovnání s podáváním 2 neporušené 5 mg tablety., Po podání rozdrcené ELIQUIS 5 mg tablet, který byl vyloučen v 60 mL D5W a vydal nasogastrickou sondou, expozice byla podobná jako v jiných klinických studiích zahrnujících zdravých dobrovolníků užívajících jednorázové perorální dávce 5 mg tabletu dávku.

distribuce

vazba na plazmatické bílkoviny u lidí je přibližně 87%. Distribuční objem (Vss) je přibližně 21 litrů.

metabolizmus

přibližně 25% perorálně podávané dávky apixabanu se získává v moči a stolici jako metabolity., Apixaban je metabolizován hlavně prostřednictvím CYP3A4 s menšími příspěvky od CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 a 2J2. O-demethylace a hydroxylace v 3-oxopiperidinylové skupině jsou hlavními místy biotransformace.

nezměněný apixaban je hlavní složkou související s léčivy v lidské plazmě; neexistují žádné aktivní metabolity v oběhu.

eliminace

Apixaban je eliminován jak močí, tak výkaly. Vylučování ledvin představuje asi 27% celkové clearance. Biliární a přímé střevní vylučování přispívá k eliminaci apixabanu ve stolici.,

Apixaban má celkovou clearance přibližně 3, 3 L/h a zdánlivý poločas přibližně 12 hodin po perorálním podání.

Apixaban je substrát transportních proteinů: P-gp a protein rezistence na rakovinu prsu.

Studie lékové Interakce

In vitro studie apixaban v koncentraci výrazně vyšší, než je terapeutická expozice, žádný inhibiční účinek na aktivitu CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4/5 nebo CYP2C19, ani indukční účinek na aktivitu CYP1A2, CYP2B6 nebo CYP3A4/5 byly pozorovány., Proto, apixaban se neočekává, že změnit metabolické clearance současně podávaných léků, které jsou metabolizovány těmito enzymy. Apixaban není významným inhibitorem P-gp.

účinky současně podávaných léků na farmakokinetiku apixabanu jsou shrnuty na obrázku 2 .,

Figure 2: Effect of Coadministered Drugs on the Pharmacokinetics of Apixaban

In dedicated studies conducted in healthy subjects, famotidine, atenolol, prasugrel, and enoxaparin did not meaningfully alter the pharmacokinetics of apixaban.

In studies conducted in healthy subjects, apixaban did not meaningfully alter the pharmacokinetics of digoxin, naproxen, atenolol, prasugrel, or acetylsalicylic acid.,

Specifické Populace

účinky úroveň funkce ledvin, věku, tělesné hmotnosti a úrovni jaterního poškození na farmakokinetiku apixaban jsou shrnuty na Obrázku 3.

Obrázek 3: Vliv Specifických Populací na Farmakokinetiku Apixaban

* ESRD pacientů léčených s intermitentní hemodialýza; uvádí PK zjištění jsou následující jednotlivá dávka apixaban po hemodialýze.
† výsledky odrážejí CrCl 15 mL / min na základě regresní analýzy.,
‡ přerušované svislé čáry ilustrují farmakokinetické změny, které byly použity k informování doporučení pro dávkování.
§ u pacientů s nevalvulární fibrilací síní se nedoporučuje žádná úprava dávky, pokud nejsou přítomny alespoň 2 z následujících charakteristik pacienta (věk vyšší nebo rovný 80 let, tělesná hmotnost menší nebo rovna 60 kg nebo sérový kreatinin větší nebo roven 1, 5 mg/dL).

pohlaví

studie u zdravých jedinců porovnávající farmakokinetiku u mužů a žen neprokázala žádný významný rozdíl.,

Race

výsledky farmakokinetických studií u normálních jedinců neprokázaly žádné rozdíly ve farmakokinetice apixabanu u bílých/kavkazských, asijských a černých/afroamerických subjektů. Na základě rasy/etnického původu není nutná úprava dávky.

Hemodialýzu V terminálním onemocněním ledvin, kteří Subjektů

Systémová expozice apixaban podáván jako jednorázová dávka 5 mg v ESRD předměty dávkován bezprostředně po ukončení 4-hvězdičkový hemodialýzou (po dialýze) je 36% vyšší v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin (Obrázek 3).,

systémová expozice apixaban podáván 2 hodiny před a 4-hodinové hemodialýze sezení s průtok dialyzátu 500 mL/min a průtok krve v rozmezí 350 až 500 mL/min je o 17% vyšší ve srovnání s těmi s normální funkcí ledvin. Dialyzační clearance apixabanu je přibližně 18 mL / min. Systémová expozice apixabanu je při dialýze o 14% nižší než při dialýze.

vazba na Bílkoviny byla podobná (92%-94%) u zdravých kontrol a ESRD předmětů během na dialýzu a off-dialyzačním období.,

Klinické Studie

Snížení Rizika cévní mozkové příhody A Systémové Embolie V Nonvalvular Fibrilace Síní

ARISTOTELES

Důkazy pro účinnost a bezpečnost přípravku ELIQUIS byl odvozen od ARISTOTELA, mnohonárodní, dvojitě zaslepené studii u pacientů s nonvalvular AF porovnávající účinky přípravku ELIQUIS a warfarinu na riziko mrtvice a non-centrální nervový systém (CNS) systémová embolie. V ARISTOTLE byli pacienti randomizováni do ELIQUIS 5 mg perorálně dvakrát denně (nebo 2.,5 mg dvakrát denně u pacientů s nejméně 2 z následujících charakteristik: věk vyšší než nebo rovnající se 80 let, tělesná hmotnost méně než nebo se rovná 60 kg nebo kreatinin v séru větší než nebo rovno to1.5 mg/dL) nebo warfarin (cílené INR rozmezí 2.0-3.0)., Pacienti museli mít jeden nebo více těchto dalších rizikových faktorů pro cévní mozkové příhody:

• předchozí cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA)
• před systémová embolie
• věk větší než nebo rovno 75 let
• arteriální hypertenze vyžadující léčbu
• diabetes mellitus
• srdeční selhání ≥New York Heart Association 2. Třídy
• ejekční frakce levé komory ≤40%

primárním cílem ARISTOTELA bylo zjistit, zda přípravek ELIQUIS 5 mg dvakrát denně (or2.,5 mg dvakrát denně) byl účinný (neinferior k warfarinu) při snižování rizika mrtvice (ischemické nebo hemoragické) a systémové embolie. Nadřazenost ELIQUIS k warfarinu byla také vyšetřena na primární koncový bod (rychlost mrtvice a systémová embolie), velké krvácení a smrt z jakékoli příčiny.

celkem 18 201 pacientů bylo randomizováno a následovalo studium léčby po dobu 89 týdnů. Čtyřicet tři procent pacientů byly antagonisty vitamínu K (VKA) „naivní“ definice přijaté ≤30 po sobě jdoucích dnů léčby s warfarinem nebo jiná VKA před vstupem do studie., Průměrný věk byl 69 let a průměrné CHADS2 skóre (na stupnici od 0 do 6 používá k odhadu rizika mrtvice, s vyšším skóre předpovídají vyšší riziko) 2.1. Populace byla 65% mužů, 83% bělochů, 14% asijských a 1% černých. U 19% pacientů byla v anamnéze cévní mozková příhoda, TIA nebo systémová embolie bez CNS. Souběžná onemocnění pacientů v této studii zahrnuty hypertenze 88%, cukrovky o 25%, městnavé srdeční selhání (nebo ejekční frakce levé komory ≤40%) 35%, předchozí infarkt myokardu o 14%., Pacienti léčení warfarinem v Aristotelu měli průměrné procento času v terapeutickém rozmezí (INR 2,0-3,0) 62%.

ELIQUIS byl nadřazen warfarinu pro primární koncový bod snížení rizika mrtvice a systémové embolie (Tabulka 9 a obrázek 4). Nadřazenost warfarinu byla primárně způsobena snížením hemoragické mrtvice a ischemických mrtvic s hemoragickou konverzí ve srovnání s warfarinem. Čistě ischemické mrtvice se vyskytly s podobnými rychlostmi u obou léků.

ELIQUIS také vykazoval výrazně méně závažných krvácení než warfarin .,

Tabulka 9: Klíčové Výsledky Účinnosti u Pacientů s Nonvalvular Fibrilace Síní v ARISTOTELES (Intent-to-Treat Analýza)

Obrázek 4: Kaplan-Meierův Odhad Doby do První cévní mozkové příhody nebo Systémové Embolie u ARISTOTELA (Intent-to-Treat Populace)

Všechny-příčinou smrti byla hodnocena pomocí sekvenční testovací strategie, které umožnily testování za nadřazenosti, jestli efekty na dříve sledované vlastnosti (mrtvice plus systémové embolie a velké krvácení) byly prokázány., Léčba ELIQUISEM vedla k výrazně nižší míře úmrtí všech příčin (p = 0, 046) než léčba warfarinem, především kvůli snížení kardiovaskulární smrti, zejména úmrtí na mrtvici. V léčebných ramenech byla podobná míra ne vaskulární úmrtnosti.,

V ARISTOTELES, výsledky pro primární endpoint účinnosti byly konzistentní napříč většinou hlavních podskupin, včetně hmotnosti, CHADS2 skóre (na stupnici od 0 do 6 použit k předpovědět riziko cévní mozkové příhody u pacientů s AF, s vyšším skóre předpovídá větší riziko), před použití warfarinu, úroveň funkce ledvin, geografické oblasti, a aspirin použití při randomizaci (Obrázek 5).,

Obrázek 5: cévní mozkové příhody a Systémové Embolie Poměry rizik o Základní Vlastnosti – ARISTOTELES Studie

Poznámka: obrázek výše představuje účinky u různých podskupin, z nichž všechny jsou základní charakteristiky a všechny, které byly předem specifikovanou, ne-li seskupení. 95% limity spolehlivosti, které jsou zobrazeny, nezohledňují, kolik srovnání bylo provedeno, ani neodrážejí účinek určitého faktoru po úpravě pro všechny ostatní faktory., Zdánlivá homogenita nebo heterogenita mezi skupinami by neměla být příliš interpretována.

Na konci ARISTOTELES studie, warfarin u pacientů, kteří dokončili studii, byly obecně zachovány na VKA bez přerušení antikoagulace. Přípravek ELIQUIS pacientů, kteří dokončili studii byly obecně přešel k VKA s 2-denní období souběžné podávání přípravku ELIQUIS a VKA, tak, že u některých pacientů nemusí být dostatečně antikoagulační léčbu po zastavení ELIQUIS až do dosažení stabilní a terapeutickým INR., Během 30 dnů po skončení studie, tam byly 21 cévní mozkové příhody nebo systémové embolie události v 6791 pacientů (o 0,3%) na ELIQUIS ruku, ve srovnání s 5 v 6569 pacientů (o 0,1%) v warfarin ruku .

AVERROES

V AVERROES, u pacientů s nonvalvular fibrilace síní myslel, že nemůže být kandidáty na warfarin terapii, byli randomizováni k léčbě přípravkem ELIQUIS je 5 mg perorálně dvakrát denně (nebo 2,5 mg dvakrát denně u vybraných pacientů) nebo aspirin 81 324 mg jednou denně., Primárním cílem studie bylo zjistit, zda byl ELIQUIS lepší než aspirin pro prevenci kompozitního výsledku mrtvice nebo systémové embolie. AVERROES byla předčasně na základě různé předem specifikované interim analýzy ukazují významné snížení cévní mozkové příhody a systémové embolie přípravku ELIQUIS ve srovnání s aspirinem, že byl spojován s mírným zvýšením velkých krvácení (Tabulka 10) .,

Tabulka 10: Klíčové Výsledky Účinnosti u Pacientů s Nonvalvular Fibrilace Síní v AVERROES

Profylaxe Hluboké Žilní Trombózy Po náhradě Kyčelního Nebo Kolenního kloubu

klinické důkazy pro účinnost přípravku ELIQUIS je odvozen od PŘEDEM-1, ADVANCE-2, a PŘEDEM-3 klinických studiích u dospělých pacientů podstupujících elektivní operativní náhradu kyčelního (ADVANCE-3) nebo koleno (DOPŘEDU-2 a ADVANCE-1) kloubu. Celkem 11 659 pacientů bylo randomizováno ve 3 dvojitě zaslepených vícestátních studiích., Součástí tohoto celkového počtu byly 1866 pacientů ve věku 75 nebo starší, 1161 pacientů s nízkou tělesnou hmotností (≤60 kg), 2528 pacientů s body Mass Index ≥33 kg/m2, a 625 pacientů se závažnou nebo středně závažnou poruchou funkce ledvin.

V PŘEDSTIHU-3 studie, 5407 pacientů podstupujících elektivní náhradu kyčelního kloubu, byli randomizováni a užívali buď přípravek ELIQUIS je 2,5 mg perorálně dvakrát denně či enoxaparin 40 mg subkutánně jednou denně. První dávka přípravku ELIQUIS byla podána 12 až 24 hodin po operaci, zatímco enoxaparin byl zahájen 9 až 15 hodin před operací. Doba léčby byla 32 až 38 dní.,

U pacientů podstupujících elektivní náhradě kolenního kloubu, ELIQUIS 2,5 mg perorálně dvakrát denně byl srovnáván s enoxaparinem 40 mg subkutánně jednou denně (ADVANCE-2, N=3057) nebo enoxaparin 30 mg subkutánně každých 12 hodin (ZÁLOHA-1, N=3195). Ve studii ADVANCE – 2 byla první dávka přípravku ELIQUIS podána 12 až 24 hodin po operaci, zatímco enoxaparin byl zahájen 9 až 15 hodin před operací. Ve studii ADVANCE-1 byly Eliquis i enoxaparin zahájeny 12 až 24 hodin po operaci. Délka léčby v předstihu-2 a předem-1 byla 10 až 14 dní.,

Ve všech 3 studiích byla primárním parametrem účinnosti byl ukazatel složený z peněžitém asymptomatická a symptomatická DVT, nefatální PE, a to vše-příčina smrti na konci dvojitě zaslepené určené období léčby. V předstihu-3 a ADVANCE-2 byl primární koncový bod testován na neinferioritu, pak nadřazenost, ELIQUIS na enoxaparin. V ADVANCE-1 byl primární koncový bod testován na neinferioritu ELIQUIS na enoxaparin.

údaje o účinnosti jsou uvedeny v tabulkách 11 a 12.,

Tabulka 11: Shrnutí hlavních Analýza Účinnosti Výsledky v Průběhu Určeného Období Léčby u Pacientů Podstupujících Elektivní Náhradu Kyčelního kloubu*

Tabulka 12: Shrnutí hlavních Analýza Účinnosti Výsledky v Průběhu Určeného Období Léčby u Pacientů Podstupujících Elektivní náhradě Kolenního kloubu*

profil účinnosti přípravku ELIQUIS byl obecně konzistentní napříč podskupinami zájmu pro tuto indikaci (např. věk, pohlaví, rasu, tělesnou hmotnost, renální poškození).,

Léčba DVT A PE A Snížení Rizika Rekurence DVT A PE

Účinnost a bezpečnost přípravku ELIQUIS k léčbě DVT a PE, a pro snížení rizika vzniku rekurentní DVT a PE po 6 až 12 měsících antikoagulační léčby byl odvozen od AMPLIFY a AMPLIFY-EXT studií. Obě studie byly randomizované, paralelní, dvojitě zaslepené studie u pacientů se symptomatickým proximálním DVT a/nebo symptomatickým PE. Všechny klíčové ukazatele bezpečnosti a účinnosti byly oslepeny nezávislým výborem.,

ZESÍLIT

primárním cílem ZESÍLIT bylo zjistit, zda přípravek ELIQUIS byl noninferior na enoxaparin/warfarin incidence rekurentní VTE (žilní tromboembolie) nebo VTE-související úmrtí. Pacienti s objektivně potvrzené symptomatické DVT a/nebo PE byli randomizováni k léčbě přípravkem ELIQUIS 10 mg dvakrát denně perorálně po dobu 7 dnů, poté následuje ELIQUIS 5 mg dvakrát denně perorálně po dobu 6 měsíců, nebo enoxaparin 1 mg/kg dvakrát denně subkutánně po dobu nejméně 5 dní (dokud se INR ≥2) následuje warfarin (cílové rozmezí INR 2.0-3.0) perorálně po dobu 6 měsíců., Pacienti, kteří vyžadovali trombektomie, vložení dutých filtr, nebo použít fibrinolytické agent, a u pacientů s clearance kreatininu <25 mL/min, významné onemocnění jater, již existující srdeční chlopně či fibrilaci síní, nebo aktivní krvácení byly vyloučeny ze studie AMPLIFY. Pacienti mohli vstoupit do studie s předchozí parenterální antikoagulací nebo bez ní (až 48 hodin).

účinnost bylo hodnoceno celkem 5244 pacientů a bylo sledováno průměrně 154 dní ve skupině ELIQUIS a 152 dní ve skupině enoxaparin / warfarin., Průměrný věk byl 57 let. Populace studie AMPLIFY byla 59% muž, 83% běloch, 8% asijské a 4% černá. U pacientů randomizovaných k warfarinu, průměrné procento času v terapeutickém rozmezí (INR 2,0-3,0) byl 60.9%.

přibližně 90% pacientů zařazených do přípravku AMPLIFY mělo na začátku léčby nevyprovokovaný DVT nebo PE. Zbývajících 10% pacientů s provokoval DVT nebo PE byly nutné mít další probíhající rizikovým faktorem v tom, aby byly randomizované, který zahrnoval předchozí díl DVT nebo PE, imobilizace, historie vzniku rakoviny, aktivní rakoviny, a je známo, prothrombotic genotypu.,

přípravek ELIQUIS byl prokázán noninferior na enoxaparin/warfarin v ZESILOVAT studie pro primární endpoint rekurentní symptomatické VTE (nefatální DVT nebo nefatální PE) nebo VTE úmrtí během 6 měsíců léčby (Tabulka 13).

Tabulka 13: Výsledky Účinnosti v ZESILOVAT Studie

V ZESILOVAT studii, pacienti byli stratifikováni podle jejich indexu případě PE (bez DVT) nebo DVT (bez PE). Účinnost při počáteční léčbě VTE byla konzistentní mezi oběma podskupinami.,

AMPLIFY-EXT

Pacienti, kteří byli léčeni pro DVT a/nebo PE po 6 až 12 měsících s antikoagulační léčbu bez nutnosti opakující se události byli randomizováni k léčbě přípravkem ELIQUIS 2,5 mg perorálně dvakrát denně, přípravek ELIQUIS je 5 mg perorálně dvakrát denně, nebo placebo po dobu 12 měsíců. Přibližně jedna třetina pacientů se účastnila studie AMPLIFY před zápisem do studie AMPLIFY-EXT.

celkem 2482 pacientů bylo randomizováno do studie léčby a bylo sledováno v průměru přibližně 330 dní ve skupině ELIQUIS a 312 dní ve skupině s placebem., Průměrný věk ve studii AMPLIFY-EXT byl 57 let. Studie populace byla 57% muž, 85% běloch, 5% asijské, a 3% černá.

studie AMPLIFY-EXT zahrnovala pacienty buď s nevyprovokovaným DVT nebo PE Na začátku (přibližně 92%), nebo pacienty s vyvolanou výchozí událostí a jedním dalším rizikovým faktorem recidivy (přibližně 8%). Pacienti, u kterých došlo k několika epizodám nevyprovokovaného DVT nebo PE, však byli ze studie AMPLIFY-EXT vyloučeni., V AMPLIFY-EXT studie, obě dávky přípravku ELIQUIS byl lepší než placebo v primární endpoint symptomatické, rekurentní VTE (nefatální DVT nebo nefatální PE), nebo všech příčin smrti (Tabulka 14).

tabulka 14: Výsledky účinnosti ve studii AMPLIFY-EXT