familiární lidská hypodontia-je to všechno v genech?

Non-syndromic hypodoncie

Non-syndromic hypodoncie je zdaleka nejčastější forma kongenitální absence zubu a může zahrnovat proměnným počtem zubů. To je častěji vidět v sekundárním chrupu, ale ve vzácných případech chybějících primárních zubů, které se vyskytují, je často silná tendence k další nepřítomnosti zubů v sekundárních zubech., Anodontia (OMIM #206780) představuje nejzávažnější formu non-syndromic hypodoncie, ale je extrémně vzácná v nepřítomnosti doprovodných genetické onemocnění,20 zatímco oligodontia (OMIM #604625) je vidět pouze na úrovni přibližně 0,25% v Evropské populaci.21,22 více lokalizované řezák-premoláru typ hypodoncie ovlivňuje pouze jeden nebo několik zubů (OMIM #106600), ale vyskytuje se častěji u přibližně 8% populace.7 v rámci těchto klinických subjektů se některé zuby nevyvíjejí častěji než jiné., Třetí stoličky jsou nejčastěji chybějícím zubem v chrupu, přičemž alespoň jeden chybí v čehokoli až 20-30% populace. To je následoval v Evropany druhého třenového zubu dolní čelisti, maxilární řezák a premolárů (kolem 2%) a dolní střední řezák (o 0,2%).23 absence psí zuby, první stoličky a druhé stoličky je extrémně vzácný v hypodoncie;24 pokud tyto zuby chybí, to je obvykle vidět v souvislosti s těžkými formami syndromový oligodontia.,

kandidátské geny

pokud jsou geny tak důležité při kontrole vývoje zubů, co víme o potenciálních kandidátech v lidském genomu? Jak s mnoha aspekty savců vývoj, myš se stala jedním z hlavních modelových organismů pro studium těchto embryonálních procesů a řadu genů, kódování členové četné proteinové rodiny, jsou vyjádřeny během vývoje myši zub.1,3,25 cílené delece v mnoha takových genech uvnitř vyřazených myší může narušit tvorbu zubů., Tyto údaje poskytly referenční bod při hledání kandidátních genů, které mohou hrát roli v etiologii lidských forem hypodoncie.26 zejména dva geny, které kódují členy rodin transkripčních faktorů, přitahovaly značnou pozornost kvůli jejich roli ve vývoji zubů myší.,

Msx1 (Muscle segment homeobox) je členem odlišné sub-rodiny homeobox genů, který je vyjádřen v prostorově omezené oblasti hlavy během raného vývoje, lokalizaci regionů kondenzační embryonální pojivové tkáně nebo ectomesenchyme v zubu germ27,28 (Obr. 2). Kromě toho analýza myší postrádajících funkční Gen Msx1 odhaluje, že veškerý vývoj zubů je zastaven ve fázi bud.29 tato zjištění ukazují, že alespoň u myši je Msx1 nezbytný pro normální odontogenezi., Pax9 kóduje člena jiné rodiny proteinů transkripčního faktoru, vyznačující se přítomností domény párové krabice vázající dna. V myším embryu je Pax9 také vyjádřen v prospektivním mezenchymálním prostoru vyvíjejícího se zubu30 (obr. 2) a je nezbytný v pozdějších fázích vývoje zubů; myši s cílenými mutacemi v Pax9 také vykazují zástavu zubů ve fázi bud.31 Tyto dva geny jsou proto vynikající kandidáty pro lidské formy hypodoncie a byly předmětem intenzivního zkoumání v rámci lidské rodokmeny postižených non-syndromic tooth ztráta.,

V bud fázi dentální vývoj obou Pax9 a Msx1 jsou vyjádřeny v ectomesenchymal složkou zubu klíčků, zubní papily a vlasového folikulu., Tyto odpovídající výraz domény jsou v souladu s biochemické důkazy interakce mezi těmito dvěma proteiny v rozvojových zub

MSX1

v souladu s myší fenotyp, mutace v lidském MSX1 genu byla spojena s familiární oligodontia12,32 a některých forem syndromový hypodoncie;33,34 nicméně, sdružení s více obyčejný řezák-premoláru forma familiární hypodoncie jsou méně časté.,7,35 vztah MSX1, aby familiární řezák-premoláru hypodoncie byl původně zkoumán v pěti finských rodin, s celkem 20 postižených jedinců, ale žádná vazba byla identifikována.7 tato zjištění Však nevyloučil, vada v MSX1 je spojena s jinými formami hypodoncie a analýzy rodiny postižené s oligodontia identifikovány kauzální lokusu na chromozomu 4p, kde MSX1 genu bydliště.12 sekvenční analýza prokázala mutaci missense v kritické oblasti proteinu MSX1 u všech postižených členů rodiny., Následně bylo zjištěno, že tento protein je in vivo neaktivní a haploinsufficience je pravděpodobnou příčinou fenotypu.36 posunovými mutace v MSX1 byl identifikován v rodině prokázání non-syndromic hypodoncie s absencí všechny druhé premoláry a dolní střední řezáky.37 další studie také prokázaly roli MSX1 v etiologii některých forem syndromické hypodoncie., Holandskou rodinu, ukazující různé kombinace rozštěp rtu, rozštěp patra a zubů ageneze byly identifikovány s bodovou mutaci v exonu 133 a další nesmyslné mutace bylo prokázáno, že být zodpovědný za Witkop syndrom (OMIM #189500), autosomálně dominantní forma ektodermální dysplazie zahrnující dysplazie nehtů a variabilní čísla od narození chybí trvalé a/nebo primární zuby.,34

PAX9

počet mutations38,39,40,41,42,43 a polymorfismy v předcházejícím pořadatel region44 lidské PAX9 genu byly identifikovány ve spolupráci s variabilní formy oligodontia, že zejména vliv molární chrupu. Rodina vykazuje hypodoncie většiny stálých molárů a variabilní absence druhé premoláry a dolní řezáky byly původně identifikován s jedinou základnu vložení které produkoval frame-shift mutace a předčasné ukončení PAX9 bílkovin.,38 Výrazně, tato mutace mění sekvenci aminokyselin ve vysoce konzervované (spárované box) oblasti genu, produkující snížené DNA, vazba mutantních proteinů.45 další použitelná mutace posunu rámu mimo tuto oblast však může také vyvolat hypodontiu.40 Dále jeden basepair mutace v PAX9 od té doby byly identifikovány v souvislosti s molární hypodoncie, včetně nonsense39 a missense;41 kromě velkého 288 basepair vložení.,41 Zajímavé je, že zatímco molární zub vývoj se zdá být obzvláště citlivé na změny v PAX9 funkce, PAX9 mutace byla také spojena s non-familiární forma oligodontia, které se týkají třetích molárů, premolárů a některé řezáky.42 Haploinsufficiency z PAX9 se zdá být příčinou hypodoncie v těchto postižených rodokmenů, hledání posílen identifikace vzácných otec a dcera spřízněné ovlivněna kompletní primární a trvalé molární hypodoncie s vypuštěním jedné kopii jejich PAX9 gen.46

MSX1 a PAX9?,

kromě mutační analýza a identifikace kandidátních genů, biologové se teď snaží pochopit některé z molekulárních interakcí hlubších vývoj zubů selhání. Nyní existují důkazy, které naznačují, že PAX9 a MSX1 interagují během odontogeneze na úrovni genů i bílkovin. Stopy tohoto vztahu jsou přítomny u myší; exprese těchto genů co-lokalizovat v rozvojových zubu (Obr., 2), odontogenesis zatýkání ve fázi bud v obou myši knockouts29,31 a tento fenotyp je také doprovázen výrazným snížením exprese genu kódujícího Kostní morfogenní protein 4 (Bmp4), v obou myš linky. Bmp4 kóduje signalizační molekulu s klíčovou úlohou při přechodu zubního zárodku z pupenu do fáze cap.28,47 Počáteční důkazy interakcí u lidí pochází z genetické epidemiologické study48 a od té doby bylo potvrzeno biochemické analýzy; savčí Pax9 je schopen vytvořit fyzické spojení s Msx1.,49 tato interakce má formu heterodimerického proteinového komplexu, který zvyšuje schopnost Pax9 aktivovat genovou expresi Msx1 i Bmp4 během vývoje zubů. Důležité je, že simulace známé mutace Pax9 také ukázala, že postrádá schopnost aktivovat transkripci těchto cílových genů, i když stále dochází k fyzické interakci s Msx1.49.

gen axin2

identifikaci čtyři generace finské rodině postižen autosomálně dominantní oligodontia nedávno poskytla poměrně nečekané, další vhled do genetiky dědičných ztrátě zubů., Do této čeledi, 11 členů byly identifikovány jako chybí alespoň osm stálých zubů a poněkud překvapivě, další šetření tohoto rodokmenu navrhl, že u těchto jedinců postižených oligodontia, značné riziko rozvoje kolorektální neoplazie byl také přítomen.Analýza 50 vazeb tohoto rodokmenu identifikovala kandidátskou oblast na chromozomu 17, která obsahovala přibližně 80 genů, mezi nimiž byl gen zvaný AXIN2 (protein inhibice osy-2)., Gen axin2 byl vybrán jako silný kandidát gen pro tento stav z několika důvodů: jeho pozici v této konkrétní chromozomální oblasti, dříve zjištěné asociace s kolorektálním karcinomem, a skutečnost, že gen axin2 je také známo, regulátor Wnt signální dráhy. Wnt rodiny vylučované proteiny jsou součástí velké rodiny signalizačních molekul, které mají širokou roli během embryonálního vývoje a prokázat, regionálně omezen výraz v zubu.,51 potlačení WNT signální transdukce u mutantních myší nebo nadměrné exprese u volně žijících typů čelistí může inhibovat vývoj zubů.52,53 Zásadní, kdy další analýza sekvencí byla provedena, všechny postižené členy rodiny, v rámci tohoto rodokmenu měl nukleotidů přechod v exonu 7 gen axin2, který produkoval nesmysl mutace a předčasné ukončení kódovaného proteinu.Od té doby bylo identifikováno 50 několik nových polymorfismů nebo variant AXIN2, které, pokud jsou přítomny, také nesou zvýšené riziko ageneze zubů pro jednotlivce.54