Glukagon-Like Peptid-1
GLP-1 (7-37) a (7-36amide) molekulární formy, je osvobozen od proglucagon přes posttranslační zpracování a vylučován z střevní endokrinní buňky v živném-závislým způsobem. Ačkoli enteroendokrinní l buňky jsou distribuovány po celé délce gastrointestinálního traktu, největší počet l buněk se nachází v terminálním ileu a proximálním tlustém střevě., Rychlý nárůst plazmatických hladin GLP-1, po požití potravy podnítila zájem na existenci proximální-distální smyčky, přičemž živin do duodena a proximálního jejuna vyvolat endokrinní a/nebo nervové signály, které aktivují GLP-1 sekrece z distálního tenkého střeva. Studie na potkanech identifikovaly GIP jako jednu domnělou složku takového signalizačního systému., Konkrétní signalizační mechanismy využívány živin pro přímé a nepřímé stimulace GLP-1 sekrecí u člověka nejsou zcela zřejmé, nicméně Já buněk exprimuje velké množství živin-sensing receptory, což umožňuje přímé stimulace L buněčné sekreci.170 K biguanid metformin rychle zvyšuje GLP-1 sekrece u hlodavců a lidí a upreguluje ostrůvek inkretinových receptorů prostřednictvím mechanismů, které vyžadují peroxisome tiazolidindionom-activated receptor alfa (Ppara).,171 Požití tuku, podporuje sekreci cholecystokininu a GLP-1 u lidí, a zvýšení plazmatických hladin GLP-1 je zrušena tím, co-podání cholecystokininu receptoru A antagonisty dexloxiglumide.172
regulace BIOAKTIVITY GLP – 1 je do značné míry závislá na rychlosti degradace a clearance GLP-1. GLP-1 i GLP-2 obsahují alaninový zbytek v poloze 2, což činí tyto molekuly substráty pro enzymatickou inaktivaci dipeptidylpeptidázou – 4 (DPP-4)., DPP-4 vyjádřené lokálně ve střevě proximální na stránky GLP-1 syntéza, štěpí cirkulující GLP-1 na výnos GLP-1 (9-37/9-36amide).173 i když GLP-1 (9-37/9-36amide) zobrazuje slabou vazebnou afinitu pro GLP-1 receptor a je teoreticky cirkulující antagonisty GLP-1 akce, infuze GLP-1(9-36amide) má skromné inzulinu nezávislé účinky na toleranci glukózy a sekrece inzulínu v lidských subjektů.,174,175 Nicméně, značné množství z celkového GLP-1 imunoreaktivitu cirkuluje jako GLP-1 (9-37/9-36amide), a testy, které nerozlišují mezi intaktní GLP-1 a štěpí GLP-1 (9-37/9-36amide) bude přeceňovat cirkulující koncentrace bioaktivních GLP-1. Novější studie naznačují, že farmakologické podání GLP-1(9-36) nebo jeho produktů štěpení GLP-1(28-36) zvyšuje srdeční funkce v preklinických studies176,177 a potlačuje jaterní produkci glukózy u hlodavců a obézních lidských subjektů, případně prostřednictvím opatření zaměřených na mitochondrie.,178
Vzhledem k rychlému DPP-4–zprostředkované inaktivace GLP-1 a renální clearance, poločas t½ cirkulující neporušené bioaktivní GLP-1 je velmi krátké, obvykle méně než 1 minutu. Tato zjištění podpořila úsilí o rozvoj silných dlouhodobě působících agonistů receptoru GLP-1 (GLP-1R) odolných vůči inaktivaci zprostředkované DPP-4. Bylo také vyvinuto více inhibitorů enzymu DPP-4, které snižují hladinu glukózy u subjektů s diabetem typu 2.,
GLP-1 řídí postprandiální glykemickou exkurzi stimulací sekrece inzulínu závislé na glukóze a inhibicí sekrece glukagonu a vyprazdňování žaludku (obr. 34-2). Agonisté GLP – 1R také regulují růst a v menší míře vývoj endokrinního pankreatu u hlodavců.179 aktivace receptoru GLP – 1 podporuje přežití buněk v β buňkách prostřednictvím zvýšených hladin cyklického zesilovače, což vede k aktivaci CREB, zvýšené aktivitě IRS – 2 a nakonec k aktivaci Akt., GLP – 1 také stimuluje sekreci IGF-2, což zvyšuje přežití buněk a podporuje kompetenci glukózy β buněk prostřednictvím receptoru IGF-1.180 U mladých zvířat, GLP-1 receptor aktivace rozšiřuje β buněčné hmoty a podporuje odolnost vůči β buněk zranění, nicméně tyto akce jsou snížena nebo chybí, u starších hlodavců. Fyziologicky, ztráty endogenního GLP-1 receptor signalizační akce v Glp1r–/– myší výsledky v vady vznik velkých ostrůvků a zvýšenou náchylnost k apoptotických zranění.,181 přestože existuje pokračující nadšení pro zkoumání použití agonistů GLP – 1r v kombinaci s inzulínem pro léčbu diabetu typu 1, takové použití zůstává v současné době hodnoceno.
inhibice vyprazdňování žaludku představuje významnou část akutních hypoglykemických účinků GLP-1, zejména u pacientů s diabetem typu 1., Pocity zvýšené sytosti, nevolnost, snížená chuť k jídlu jsou společné následující GLP-1 infuze v lidských subjektů,182 a GLP-1 je pravděpodobné, že snižuje chuť k jídlu prostřednictvím obou centrálních účinků na jádra zapojené v krmení a v menší míře přes periferní účinky na žaludeční vyprazdňování. GLP-1 také snižuje střevní chylomikron sekrece u hlodavců i u lidí,183,184 zjištění uvedeném v lidské diabetiky po podání GLP-1R agonisty nebo DPP-4 inhibitory.,185
GLP-1 působí jeho akce přes G-protein–coupled receptor strukturně příbuzné k glukagon/sekretin receptor nadčeleď.186 GLP – 1 snímá svůj signál cyklickým zesilovačem i cestami závislými na vápníku. Ačkoli potenciální kandidát diabetes Gen, receptor GLP-1 (GLP1R) lokalizovaný na člověka 6p21 nebyl spojen s vazbou na rodiny s diabetem typu 2. Podobně nebyly identifikovány žádné mutace GLP1R u jedinců s diabetem, ani nebyly popsány aktivační mutace GLP1R u lidských subjektů.,
důkazy o důležitosti GLP-1 při regulaci glukózy pocházejí ze studií užívajících antagonisty GLP-1. Infuze exendinu (9-39) potkanům nebo lidem zvyšuje hladinu glukózy v krvi ve spojení s relativním poklesem hladin inzulínu.187 188 podobně imunoneutralizace aktivity GLP – 1 zvýšila glykemické exkurze související s půstem i jídlem u paviánů.189 kromě toho vykazují glp1r – / – myši glukózovou intoleranci, s abnormalitami jak nalačno, tak postprandiální glykémie a subnormálními hladinami inzulinu stimulovaného glukózou.190
Napsat komentář