Infekce Pseudomonas aeruginosa odolné vůči více lékům: těžko léčitelné, ale naděje na obzoru?

Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) je aerobní, gram-negativní bacily, které lze nalézt všude v půdě, rostliny, a nemocnice vodních nádrží, včetně sprchy, umyvadla a toaletní vody.,1 nedávné zprávy z National Healthcare Safety Network, shrnující spojenou se zdravotní péčí, infekce z 4515 nemocnic v USA od roku 2011 do roku 2014, uvádí, že šestá nejčastější nozokomiální patogen celkově a druhé nejčastější patogen v ventilátorové pneumonie (VAP) v nemocnicích v USA.2 Na národní úrovni, P. aeruginosa bylo zjištěno, že mají odpor nebo střední citlivost nejméně 1 karbapenemová v 19.3% (4365/22,593) izolátů, rezistentních alespoň 1 aminoglykosidu v 9.7% (2631/27,197) izolátů, rezistentních buď cefepim nebo ceftazidim v 10.,3% izolátů (2763/26,772) rezistentní na alespoň 1 fluorochinolonů v 21.6% (5808/26,897) izolátů, rezistentních na piperacilin/tazobaktam v 10.0% (2378/23,662) izolátů, a multirezistentní (MDR) v 14.2% (3871/27,289) pokud izolátů.3

Tato vysoká míra rezistence je způsobena více vnitřní odpor mechanismy, které P. aeruginosa může vyjádřit, a to včetně beta-laktamázu výroby, transportu zprostředkovaného a porin-související odpor, a cílové stránky modifikace.,4 tyto mechanismy jsou často přítomny v kombinaci, což způsobuje, že široká škála antibiotik je neúčinná proti danému izolátu P.aeruginosa. Produkce beta-laktamázy, enzymy představuje 1 z nejvýznamnějších mechanismů rezistence využíváno P. aeruginosa. AmpC beta-laktamázy v P. aeruginosa je chromozomálně zprostředkované beta-laktamázu, který je přirozeně vyvolané přítomností některých beta-laktamy a beta-laktamovými inhibitory, přiznávající přirozenou odolnost vůči nižší úrovni peniciliny a cefalosporiny.,5 i když indukce AmpC beta-laktamázy zajišťuje rezistenci na řadu beta-laktamová antibiotika, je hyper výroby, nebo „derepression,“ AmpC přes chromozomální mutace, který zajišťuje rezistenci vůči řadě antipseudomonal agentů, jako je piperacilin/tazobaktam.6

pro P., aeruginosa získat rezistenci na látky, jako jsou karbapenemy a cefepim, jiné mechanismy rezistence jsou obvykle přítomny v kombinaci s hyper produkce AmpC beta-laktamázy, jako je zvýšená exprese efluxní pumpy (karbapenemy), výroba ostatních beta-laktamázy, nebo down-regulaci porin výroby (karbapenemy a cefepim).5 Konečně, P. aeruginosa může vyjádřit rezistenci na non-beta-laktamová antibiotika prostřednictvím antibiotické cílové modifikace. Další 2 prominentní antibiotické třídy náchylné k tomuto mechanismu rezistence jsou fluorochinolony a aminoglykosidy.,4

…ale na obzoru je naděje?

Dvě nedávno schválené agenty, nabízejí významnou aktivitu proti multirezistentních infekcí P. aeruginosa. Kromě toho mohou 2 činidla ve zkouškách fáze 2/3 dále rozšiřovat armamentárium. Tabulka popisuje stupeň vývoje těchto 4 činidel, mechanismus zvýšené aktivity těchto činidel proti P.aeruginosa a účinnost činidel in vitro. Zejména 1 nově schválené činidlo (meropenem-vaborbaktam) a několik vývojových činidel (aztreonam-avibaktam, finafloxacin, plazomicin) mají obecně aktivitu proti P., aeruginosa ale nabízejí malou přidanou aktivitu proti izolátům MDR. Níže diskutujeme o dostupných klinických údajích pro nedávno schválené látky.

NEDÁVNO SCHVÁLENÉ AGENTY, S ZVÝŠENOU AKTIVITU PROTI P. AERUGINOSA

Ceftazidim-Avibactam

Klinické Studie

V roce 2015, FDA schválila ceftazidim-avibactam pro léčbu komplikované intraabdominální infekce (cIAIs) v kombinaci s metronidazolem a komplikované infekce močového traktu (cUTIs), včetně pyelonefritidy, u dospělých pacientů. FDA schválená dávka pro obě indikace je 2.,5 gramů každých 8 hodin u pacientů s clearance kreatininu vyšší než 50 mL / minutu. Ve fázi 3 cIAI studiích, ceftazidim-avibactam prokázáno, lék sazby nejméně 90% pro ceftazidim citlivé a ceftazidim-odolné proti P. aeruginosa infekce, se žádný statisticky významný rozdíl pozorován ve srovnání s meropenem ruku.7,8

Ve fázi 3 cUTIs studiích, P. aeruginosa byl izolován zřídka (~5% izolátů), mikrobiologická odpověď sazby pro P. aeruginosa infekce podobné mezi ceftazidim/avibactam a doripenemu ruce.,9 REPRÍZA byl patogen-řídil studii fáze 3, které se specificky zařazeni pacienti s ceftazidim-rezistentní enterobakterie a P. aeruginosa cUTIs a cIAIs.10 pro cUTIs v důsledku P.aeruginosa byla mikrobiologická odpověď 79% a 60% u ceftazidimu/avibaktamu a nejlepší dostupné terapie (nejčastěji karbapenem). Dva pacienti ve studii měli cIAIs kvůli P.aeruginosa (1 v každé léčené paži); oba měli příznivou mikrobiologickou odpověď. REPROVE byla nedávno dokončená studie fáze 3 porovnávající ceftazidim / avibaktam s meropenem pro nozokomiální pneumonii.,11 druhým nejčastějším gramnegativním patogenem byl P.aeruginosa, izolovaný z přibližně 30% pacientů. Ceftazidim / avibaktam prokázaly neinferioritu meropenemu pro primární koncový bod klinické léčby u všech pacientů (analýza per-patogenu dosud není k dispozici).

Zkušenosti pro MDR P. aeruginosa

Jeden případ série popsal úspěšnou léčbu 2 pacientů s extrémně rezistentní (XDR) P. aeruginosa infekce pomocí kombinace ceftazidim/avibactam a kolistin. První pacient měl XDR P., aeruginosa bakterémie se septickými emboliemi do plic. Druhý pacient měl XDR P. aeruginosa sinusitidu a meningitidu. Oba pacienti byli dříve léčeni meropenem v kombinaci s kolistinem, bez klinického zlepšení, před tím, než byly zahájeny na ceftazidim/avibactam na 2,5 g/8 h plus kolistin na 2 MU/8 h. Oba pacientů prokázaly, že klinické a radiologické rozlišení s ceftazidim/avibactam.,12,

Ceftolozane-Tazobaktam

Klinické Studie

Ceftolozane-tazobaktam byl schválen FDA v roce 2014, krátce před ceftazidim-avibactam byl schválen pro stejné indikace. FDA schválená dávka pro obě indikace je 1, 5 g/8 h u pacientů s clearance kreatininu vyšší než 50 mL/minutu. Ve fázi 3 ASPEKT-cIAI soudu, ceftolozane/tazobaktam plus metronidazol prokázala noninferioritu na meropenem v primárním cílovým parametrem klinického vyléčení v testu vyléčení navštívit; pro infekce způsobené P., aeruginosa konkrétně klinického vyléčení sazeb byly 100%, s ceftolozane/tazobaktam a 93.1% s meropenemem.13 3. fáze ASPEKT-cUTI soudu, ceftolozane/tazobaktam byl zkoumán proti levofloxacin; u infekcí způsobených P. aeruginosa konkrétně, mikrobiologické eradikace byla vyšší s ceftolozane/tazobaktam (85.7%) ve srovnání s levofloxacinem (58.3%), i když statistické závěry by mohly být vypracovány na základě malého vzorku.,14 probíhá fáze 3 studie na nozokomiální pneumonii (NCT02070757), kde bude ceftolozan/tazobaktam studován ve vyšší dávce 3 g/8 h a pacienti v komparátorovém rameni dostanou meropenem.

Zkušenosti pro MDR P. aeruginosa

Klinické zkušenosti s ceftolozane/tazobaktam pro MDR P. aeruginosa byla popsána v několika případě série a retrospektivních studií, především se zápalem plic. V retrospektivní přezkum 21 pacientů léčených s ceftolozane/tazobaktam pro MDR P. aeruginosa infekce (86% s zápal plic), klinická úspěšnost byla 71%., Vznik rezistence na ceftolozan / tazobaktam byl zjištěn u 3 pacientů a nastal tak rychle, jak 8 dní do léčby.15 V retrospektivní přezkum 12 pacientů s MDR P. aeruginosa infekce, salvage terapie s ceftolozane/tazobaktam vedlo v mikrobiologické eradikace do 30 dnů v 83% pacientů. Nicméně, 2 z těchto pacientů následně rostl P. aeruginosa rezistentní na ceftolozan / tazobaktam, z nichž 1 došlo k klinické recidivě.,16 v jiné případové sérii 3 pacientů byl ceftolozan/tazobaktam úspěšně použit při léčbě pacientů spojených se zdravotní péčí a VAP sekundární k MDR P.aeruginosa. Všichni pacienti byli dříve léčeni meropenem nebo ciprofloxacin, a všechny izoláty byly citlivé k ceftolozane/tazobaktam s minimální inhibiční koncentrace (MIC) 1 mcg/mL nebo méně. Ceftolozan / tazobaktam byl dávkován v dávce 3 g / 8 h a všichni 3 pacienti byli vyléčeni mikrobiologickou eradikací.,17 Ačkoli jsou údaje omezené, ceftolozane/tazobaktam se také používá při léčbě krevního oběhu infections18,19, kůže a měkkých tkání infections20,21, osteomyelitis22, mykotické pseudoanerysm23, levostranná srdeční podpora infection24, a cystická fibróza plicní exacerbace (v dávce 3 g/8 h) vzhledem k MDR P. aeruginosa.25

srovnávací aktivita ceftazidimu / avibaktamu a ceftolozonu/tazobaktamu

zdá se, že ceftolozan / tazobaktam má větší aktivitu in vitro proti P., aeruginosa než ceftazidim / avibaktam, zejména proti kmenům s meropenemovou rezistencí. Byly publikovány dvě studie porovnávající aktivitu těchto látek proti P.aeruginosa rezistentní na meropenem.26,27 obě studie uváděly distribuce MIC, které prokázaly účinnější aktivitu ceftolozanu/tazobaktamu než u ceftazidimu / avibaktamu. Vyšší podíl izolátů měl ceftazidim/avibactam Mikrofony na náchylnost zarážku (8 mg/L) ve srovnání s ceftolozane/tazobaktam Mikrofony., Na rozdíl od velkých přehledových studií, které vykazují náchylnost sazby vyšší než 85%, jak pro agenty, mnohem nižší náchylnost sazby byly popsány v hodnocení beta-laktamová odolné proti P. aeruginosa pacienta izoluje od Los Angeles-oblast nemocnice.28 Jak se dalo očekávat, větší část byly náchylné k ceftolozane/tazobaktam, než ceftazidim/avibactam, ale náchylnost sazby byly skromnější, než bylo oznámeno dříve (72.5% vs 61.8%)., Tato zjištění zdůrazňují důležitost použití údajů o místní náchylnosti k rozhodování, protože míra náchylnosti se může značně lišit v závislosti na místních vzorcích odporu. Z vědomí, že pouze 9% ceftolozane/tazobaktam-rezistentní izoláty byly citlivé na ceftazidim/avibactam, vzhledem k tomu, že 36% ceftazidim/avibactam rezistentní izoláty byly citlivé na ceftolozane/tazobaktam, což opět naznačuje, že ceftolozane/tazobaktam mohou mít větší nástroj, jako poslední-line možnost léčby proti MDR P. aeruginosa.,

zdá se být skromný potence výhodu a větší klinické zkušenosti s ceftolozane/tazobaktam pro MDR P. aeruginosa, než s ceftazidim/avibactam. Zvláštní obavy jsou však více hlášených případů vzniku rezistence na ceftolozan / tazobaktam. Zda se jedná o problém s ceftazidimem / avibaktamem, je do značné míry neznámé vzhledem k nedostatku údajů pro jeho použití u infekcí MDR P.aeruginosa. Možnost vývoje rezistence by měla být zvážena u pacientů, kteří mají recidivu nebo špatnou odpověď na léčbu.,

Poznámka: Toto je upravená verze připravovaného dokumentu v aktuálních zprávách o infekčních nemocech.

Joshua Garcia je odborným asistentem na Katedře farmaceutické praxe na Marshall B. Ketchum University College of Pharmacy. Dostal PharmD z University of the Sciences—Philadelphia College of Pharmacy a dokončil oba roky postgraduálního vzdělávání (PGY-1 & PGY-2-Infekční Onemocnění) na University of California San Francisco (UCSF). Je aktivním členem SIDP.

Dr., Gruenberg je odborným asistentem klinické farmacie na University of California San Francisco (UCSF) School of Pharmacy. Získala PharmD z UCSF a postgraduálního vzdělávání v Northwestern Memorial Hospital (PGY-1) a UCSF (PGY-2-Infekční Onemocnění/Vzdělávání). Je aktivní členkou SIDP.

Lynn Nguyen je v současné době dokončení její PGY-2 speciální školení sídla v infekčních onemocnění na University of California San Francisco (UCSF Medical Center)., Získala PharmD z University of Texas at Austin College of Pharmacy a úspěšně absolvováno PGY-1 bydliště školení na Záležitosti Veteránů San Diego Healthcare System. Je aktivní členkou SIDP.

Dr. MacDougall je profesorem klinické farmacie na University of California San Francisco (UCSF) Školní Farmacie a klinického farmaceuta v infekčních onemocnění farmakoterapie v UCSF Medical Center., Získal PharmD od UCSF a absolvoval postgraduální školení na Duke University (PGY-1), UCSF (PGY-2 – infekční nemoci) a Virginia Commonwealth University (ID fellowship). Je aktivním členem SIDP.

1. Jefferies JMC, Cooper t, Yam t, Clarke SC. Pseudomonas aeruginosa ohniska v novorozenecké jednotce intenzivní péče-systematický přehled rizikových faktorů a zdrojů životního prostředí. J Med Microbiol. 2012;61(8):1052-1061. doi: 10.1099 / jmm.0.044818-0.
2. Weiner LM, Webb AK, Limbago B, et al., Rezistentní patogeny spojené s infekcí spojených se zdravotní péčí: souhrn údajů vykazovaných národní zdravotní bezpečnosti sítě na centra pro kontrolu a prevenci nemocí, 2011-2014. Infikovat Kontrolní Amp Hosp Epidemiol. 2016;37(11):1288-1301. doi:10.1017 / LED.2016.174.
3. Národní síť zdravotní bezpečnosti. Údaje o rezistenci na antibiotika nhsn. Webové stránky CDC. gis.cdc.gov/grasp/PSA/index.html. přístup k 13. prosinci 2017.
4. Strateva T, Yordanov D. Pseudomonas aeruginosa-fenomén bakteriální rezistence. J Med Microbiol. 2009;58(9):1133-1148. doi: 10.,1099 / jmm.0.009142-0.
5. Wolter DJ, Lister PD. Mechanismy rezistence β-laktamu mezi Pseudomonas aeruginosa. Curr Pharmaceutical Design. 2013;19(2):209-222. eurekaselect.com/104921/article. zveřejněno 31. Prosince 2012. Přístup K 13. Prosinci 2017.
6. Juan C, Moya B, Perez JL, Oliver A Postupně upregulace Pseudomonas aeruginosa chromozomální cephalosporinase uděluje vysoké úrovni beta-laktamová rezistence zahrnuje tři AmpD homology. Antimikrobní Látky Chemother. 2006;50(5):1780-1787.
7. Mazuski JE, Gasink LB, Armstrong J, et al., Účinnost a bezpečnost ceftazidimu-avibaktamu plus metronidazolu oproti meropenemu při léčbě komplikované intraabdominální infekce: výsledky z randomizovaného, kontrolovaného, dvojitě slepého programu fáze 3. Clin Infikovat Dis. 2016;62(11):1380-1389. doi: 10.1093 / cid / ciw133.
8. Qin X, Tran BG, Kim MJ, et al. Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze 3 porovnávající účinnost a bezpečnost ceftazidimu / avibaktamu plus metronidazolu oproti meropenemu u komplikovaných intraabdominálních infekcí u hospitalizovaných dospělých v Asii. Int J Antimikrob Agenti. 2017;49(5):579-588. doi: 10.1016 / j. ijantimicag.,2017.01.010.
9. WAGENLEHNER FM, Sobel JD, Newell P, et al. Ceftazidim-avibaktam versus doripenem pro léčbu komplikovaných infekcí močových cest, včetně akutní pyelonefritidy: rekapitulace, randomizovaný zkušební program fáze 3. Clin Infikovat Dis Off Public Infikovat Dis Soc Am. 2016;63(6):754-762. doi: 10.1093 / cid / ciw378.
10. Carmeli Y, Armstrong J, Laud PJ, et al., Ceftazidim-avibactam nebo nejlepší dostupné léčby u pacientů s ceftazidim-rezistentních Enterobakterií a Pseudomonas aeruginosa komplikované infekce močových cest nebo komplikované intraabdominální infekce (REPRÍZA): randomizovaná, patogen-režie, 3. fáze studie. Lancet Infikovat Dis. doi: 10.1016/S1473-3099 (16) 30004-4.
11. Torres A. Fáze 3, randomizovaná, multicentrická studie, ceftazidimu-avibactam oproti meropenemu u dospělých pacientů s nozokomiální pneumonií, včetně ventilátorové pneumonie (KÁRAT). In: Vídeň, Rakousko; 2017.,
12. Xipell M, Bodro M, Marco F, Losno RA, Cardozo C, Soriano A. Klinické zkušenosti s ceftazidim/avibactam v pacientů s závažné infekce, včetně meningitidy a plicní abscesy, způsobené extenzivně rezistentní Pseudomonas aeruginosa. Int J Antimikrob Agenti. 2017;49(2):266-268. doi: 10.1016 / j. ijantimicag.2016.11.005.
13. Solomkin J, Hershberger E, Miller B, et al. Ceftolozane/tazobaktam plus metronidazol pro komplikované intraabdominální infekce v éře multirezistence: výsledky z randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze 3 (ASPEKT-cIAI). Clin Infikovat Dis., Února 2015. doi:10.1093 / cid / civ097.
14. WAGENLEHNER FM, Umeh o, Steenbergen J, Yuan G, Darouiche RO. Ceftolozan-tazobaktam ve srovnání s levofloxacinem při léčbě komplikovaných infekcí močových cest, včetně pyelonefritidy: randomizovaná, dvojitě slepá studie fáze 3 (ASPECT-cUTI). lanceta. 2015;385(9981):1949-1956.
15. Haidar G, Philips NJ, Shields RK, et al. Ceftolozan-tazobaktam pro léčbu infekcí Pseudomonas aeruginosa odolných vůči více lékům: klinická účinnost a vývoj rezistence. Clin Infikovat Dis. 2017;65(1):110-120. doi:10.1093 / cid / cix182.,
16. Castón JJ, Torre ÁD la, Ruiz-Tábory jsem, Sorlí ML, Torres V, Torre-Cisneros J Salvage Terapie s ceftolozane-tazobaktam pro multirezistentní Pseudomonas aeruginosa infekce. Antimikrobní Látky Chemother. 2017; 61 (3): e02136-16. doi: 10.1128 / AAC.02136-16.
17. Gelfand MS, Cleveland KO. Ceftolozan / tazobaktam terapie respiračních infekcí způsobených Pseudomonas aeruginosa rezistentní na více léčiv. Clin Infikovaný Dis. 2015;61(5):853-855. doi:10.1093 / cid / civ411.
18. Patel UC, Nicolau DP, Sabzwari RK., Úspěšná léčba multirezistentní Pseudomonas aeruginosa bakteriémie s ledvinami doporučuje upravit ceftolozane/tazobaktam režimu. Infikovat Dis Ther. 2016;5(1):73-79. doi: 10.1007 / s40121-016-0104-3.
19. Hernández-Tejedor a, Merino-Vega, Martín-Vivas a, et al. Úspěšná léčba Multidrogové rezistentní Pseudomonas aeruginosa průlomová bakterémie s ceftolozanem / tazobaktamem. Infekce. 2017;45(1):115-117. doi: 10.1007 / s15010-016-0944-5.
20. Sousa Dominguez A, Perez-Rodríguez MT, Nodar A, Martinez-Lamas L, Perez-Landeiro A, Crespo Casal m., Successful treatment of MDR Pseudomonas aeruginosa skin and soft-tissue infection with ceftolozane/tazobactam. J Antimicrob Chemother. 2017;72(4):1262-1263. doi: 10.1093/jac/dkw526.
21. Castaldo N, Givone F, Peghin M, Righi E, Sartor A, Bassetti M. Multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa skin and soft-tissue infection successfully treated with ceftolozane/tazobactam. J Glob Antimicrob Resist. 2017;9:100-102. doi:10.1016/j.jgar.2017.02.012.
22. Gentile I, Buonomo AR, Maraolo AE, et al., Successful treatment of post-surgical osteomyelitis caused by XDR Pseudomonas aeruginosa with ceftolozane/tazobactam monotherapy. J Antimicrob Chemother. 2017;72(9):2678-2679. doi:10.1093/jac/dkx172.
23. Aye C, Williams M, Horvath R. Multidrug-Resistant Pseudomonas Mycotic Pseudoaneurysm following Cardiac Transplant Bridged by Ventricular Assistant Device., Multidrug-Resistant Pseudomonas Mycotic Pseudoaneurysm following Cardiac Transplant Bridged by Ventricular Assistant Device. Case Rep Infect Dis. 2017;2017:1402320. doi: 10.1155/2017/1402320.,
24. Peghin M, Maiani M, Castaldo N, et al. Ceftolozan / tazobaktam pro léčbu infekce levé komory MDR Pseudomonas aeruginosa jako mostu k transplantaci srdce. Infekce. Října 2017. doi: 10.1007 / s15010-017-1086-0.
25. Vickery SB, McClain D, Wargo KA. Úspěšné použití ceftolozane-tazobaktam k léčbě plicní exacerbace cystické fibrózy způsobených multirezistentní Pseudomonas aeruginosa. Pharmacother J Hum Pharmacol Lék Ther. 2016; 36(10): e154-e159. DOI:10.1002 / phar.1825.
26. Buehrle DJ, Shields RK, Chen L, et al., Hodnocení in vitro aktivity ceftazidimu-avibaktamu a ceftolozanu-tazobaktamu proti izolátům Pseudomonas aeruginosa rezistentním na meropenem. Antimikrobní Látky Chemother. 2016;60(5):3227-3231. doi:10.1128/AAC.02969-15.
27. Grupper M, Sutherland C, Nicolau DP. Multicentrická hodnocení ceftazidim-avibactam a ceftolozane-tazobaktam inhibiční aktivitu proti meropenem-nonsusceptible Pseudomonas aeruginosa z krve, dýchacích cest, a rány. Antimikrobní Látky Chemother. 2017; 61(10): e00875-17. doi:10.1128/AAC.00875-17.,
28. Humphries RM, Hindler JA, Wong-Beringer A, Miller SA. Aktivita izolátů Pseudomonas aeruginosa rezistentních na beta-laktam ceftolozan-tazobaktam a ceftazidim-avibaktam. Antimikrobní Látky Chemother. 2017; 61(12): e01858-17. doi:10.1128/AAC.01858-17.
29. Sader HS, Castanheira M, Flamm RK, Farrell DJ, Jones RN. Antimikrobiální aktivita ceftazidimu-avibaktamu proti gramnegativním organismům shromážděným z amerických lékařských center v roce 2012. Antimikrobní Látky Chemother. 2014;58(3):1684-1692. doi:10.1128/AAC.02429-13.,
30. Sader HS, Castanheira M, Mendes RE, Flamm RK, Farrell DJ, Jones RN. Ceftazidim-avibaktam aktivita proti Multidrogové rezistentní Pseudomonas aeruginosa izolované v amerických lékařských centrech v letech 2012 a 2013. Antimikrobní Látky Chemother. 2015;59(6):3656-3659. doi:10.1128/AAC.05024-14.
31. Farrell DJ, Flamm RK, Sader HS, Jones RN. Antimikrobiální aktivita ceftolozane-tazobaktam testovány proti Enterobacteriaceae a Pseudomonas aeruginosa s různými vzory rezistence izolovaných v USA nemocnic (2011-2012). Antimikrobní Látky Chemother. 2013;57(12):6305-6310. doi:10.1128/AAC.01802-13.,
32. Hackel MA, Tsuji M, Yamano Y, Echols R, Karlowsky JA, Sahm DF. In vitro aktivita siderophore cefalosporin, cefiderocol, proti karbapenemová-non-citlivé a multirezistentní izoláty gram-negativní bacily shromažďují po celém světě v letech 2014-2016. Antimikrobní Látky Chemother. Listopad 2017:AAC.01968-17. doi:10.1128/AAC.01968-17.
33. Lob SH, Hackel MA, Kazmierczak KM, et al. In vitro aktivita imipenem-relebaktamu proti gramnegativním patogenům ESKAPE izolovaným klinickými laboratořemi ve Spojených státech v roce 2015 (výsledky programu inteligentního globálního dohledu)., Antimikrobní Látky Chemother. 2017;61(6): e02209-16. doi:10.1128/AAC.02209-16.