Prognostické Faktory u Chronické Aktivní Epstein-Barr Virus Infekce

Abstrakt

Chronické aktivní Epstein-Barr virus infekce (CAEBV) je vysoké úmrtnosti a vysoké nemocnosti onemocnění. Pro objasnění prognostických faktorů byl v Japonsku proveden národní průzkum a byly analyzovány údaje pro 82 pacientů, kteří splnili kritéria pro CAEBV. Z těchto 82 pacientů bylo 47 naživu a 35 již zemřelo., Multivariační analýza ukázala, že thromobocytopenie a věk při nástupu onemocnění byly korelovány s mortalitou. Pravděpodobnost, že 5-leté přežití byla 0,45 pro starší pacienty (věk nástupu, ⩾8 let), 0,94 u mladších pacientů (P<.001), 0.38, pro pacienty s trombocytopenií (počet destiček <12×10 4 destiček/µL při stanovení diagnózy) a 0.76 pro pacienty bez trombocytopenie (P=.01). Kromě toho měli pacienti s infekcí T buňkami EBV kratší dobu přežití než pacienti s infekcí přirozených zabijáckých buněk (pravděpodobnost 5letého přežití, 0.,59 vs. 0.87; P<.009). Pacienti s CAEBV s pozdním nástupem onemocnění, trombocytopenie, a T buněčné infekce, měli výrazně horší výsledky,

Epstein-Barr virus (EBV) je všudypřítomný virus; většina lidí je infikováno EBV tím, že v rané dospělosti. Primární infekce EBV je obvykle asymptomatická, ale někdy postupuje k infekční mononukleóze, která spontánně vymizí po vzniku imunity specifické pro EBV . EBV způsobuje chronické infekce u zjevně imunokompetentních hostitelů ., Chronická aktivní EBV infekce (CAEBV) je charakterizováno tím, chronickou nebo opakující se infekční mononukleóza–příznaky, které přetrvávají po dlouhou dobu a neobvyklý vzor, anti-EBV protilátek . Pacienti s CAEBV mají vysokou virovou zátěž v periferní krvi . CAEBV je onemocnění s vysokou mortalitou, vysokou morbiditou s život ohrožujícími komplikacemi . Nedávné studie ukázaly, že klonální expanze EBV infikovaných T-buněk a NK buněk hraje ústřední roli v patogenezi CAEBV

léčebné režimy pro CAEBV nebyla dosud stanovena., Antivirové nebo imunomodulační činidla, jako je acyklovir, ganciklovir, vidarabine, interferon-α a interleukin-2, byly testovány s omezeným úspěchem u pacientů s CAEBV. Imunochemoterapie, která zahrnuje etoposid, steroidy a cyklosporin a, byla navržena pro použití u pacientů s pokročilým CAEBV, ačkoli nebyly předloženy žádné důkazy o účinnosti takové léčby. Nedávno byla hlášena úspěšná léčba CAEBV transplantací alogenní kostní dřeně . Transplantace krvetvorných kmenových buněk však představuje značné riziko pro přijímající pacienty., Proto, transplantace je indikována pouze u pacientů se špatnou prognózou

účelem této studie bylo objasnit, prognóza a prognostické faktory pro CAEBV, s cílem usnadnit lepší možnosti léčby. Provedli jsme národní průzkum CAEBV v Japonsku a našli jsme 82 pacientů, kteří splnili kritéria pro CAEBV. Byly analyzovány klinické a laboratorní údaje a porovnány mezi živými a zemřelými pacienty s CAEBV. Pomocí multivariační regresní analýzy jsme ukázali, že věk při nástupu onemocnění a trombocytopenie byly spojeny s prognózou., Dále jsme prokázali, že pacienti s T-buňka infekce EBV měli kratší dobu přežití než ti, u NK buněk infekce

Pacienti a Metody

Data collectionIn. ledna 2001, dotazník, který byl vyvinut Japonské Asociace pro Výzkum na Epstein-Barr Virus a Související Onemocnění bylo zasláno celkem 953 oddělení hematologie, pediatrie, dermatologie, otorinolaryngologie, posoudit počet pacientů s podezřením na CAEBV v Japonsku., Tato oddělení byla vybrána tak, aby zahrnovala většinu terciárních zdravotnických zařízení, kde pacienti s CAEBV podstupují léčbu. Respondenti byli požádáni, aby zahrnovali jak živé, tak zemřelé pacienty, u kterých byla po roce 1990 diagnostikována CAEBV. V primárních dotaznících bylo hlášeno celkem 164 pacientů. Následně byl každému oddělení zaslán druhý dotazník, který se zabýval odpovídajícími pacienty a hledal podrobné klinické a laboratorní údaje., Druhý dotazník požadované údaje o rodinné a lékařské záznamy, věk při nástupu onemocnění, příznaky, příznaky, komplikace, laboratorní data v době stanovení diagnózy, EBV-specifické protilátky, virové zátěže, EBV-infikovaných buněk, klonalita EBV, virus lidské imunodeficience (HIV) než sérová hranice, povrch marker analýzy na buňkách periferní krve, cytogenetické studie, lymfocytů mitogen odpověď, HLA, aplikované léčby a výsledky. Buňky infikované EBV byly identifikovány buď kvantitativní polymerázovou řetězovou reakcí (PCR), nebo In situ hybridizací pomocí frakcionovaných buněk ., Frakcionace byla provedena buď pomocí elektrického nebo magnetického třídění buněk . Klonalita EBV byla určena pomocí Jižního blotingu pomocí sondy s terminálním opakováním ., Celkem 118 pacientů (efektivní rychlost odezvy 72%) považuje za vhodné pro další studium byly hlášeny

Případě definitionCAEBV byla definována podle následujících kritérií, které byly upraveny mírně od těch, které jsou popsány jinde : (1) onemocnění ⩾3 měsíců trvání (EBV-související s nemocí nebo příznaků zahrnujících horečku, přetrvávající hepatitida, rozsáhlé lymfadenopatie, hepatosplenomegalie, pancytopenie, uveitida, intersticiální pneumonie, hydroa vacciniforme, a přecitlivělost na bodnutí hmyzem); (2) zvýšené množství EBV nebo hrubě abnormální hladiny EBV protilátek., Pacient pozitivní na ⩾1 faktor v každé kategorii, které mají být diagnostikován s CAEBV: detekce EBV DNA v tkáních nebo periferní krve pomocí Southern blot hybridizace; EBV kódované malé RNA 1–pozitivní buňky v postižené tkáně nebo periferní krve; >102.,5 kopií/µg EBV DNA v periferní krevní mononukleární buňky ; a hrubě abnormální hladiny EBV protilátky ; a (3) Žádné důkazy o předchozí imunologické abnormality nebo jiné nedávné infekce, které by mohly vysvětlit pozorované stavu,

Všechny dotazníky byly důkladně přezkoumány členové Japonské Asociace pro Výzkum na Epstein-Barr Virus a Související Onemocnění., Pacienti, u nichž přítomnost CAEBV nelze určit (36 pacientů), byly vyloučeny z další analýzy, a celkem 82 pacientů do této studie bylo zařazeno

Statistické analysisStatistical analýza byla provedena pomocí software StatView (vers. 5.0; Sas Institut). Pro porovnání průměrných hodnot klinických a laboratorních údajů pro každou skupinu byl použit test T 2-tailed studenta. Pro univariátní analýzu byl Fisherův přesný nebo χ2 test použit k porovnání kategorických proměnných. Logistická regresní analýza byla použita pro vícerozměrnou analýzu., Pravděpodobnost přežití byla odhadnuta metodou Kaplan-Meier. Údaje o pacientech s transplantací hematopoetických kmenových buněk byly v době transplantace cenzurovány. Rozdíly mezi 2 skupinami byly podrobeny testu log-rank. P<.05 bylo považováno za statisticky významné

výsledky

Epidemiologiiev celkové studii bylo zařazeno 82 pacientů s CAEBV (42 mužů a 40 žen). Věk na počátku onemocnění se pohyboval od 9 měsíců do 53 let (průměr 11,3 roku)., Z 82 pacientů bylo 47 stále naživu po 8 měsících až 18 letech pozorování (průměr 6, 4 roku). Třicet pět pacientů (43%) zemřelo po období přežití, které se pohybovalo od 5 měsíců do 12 let po nástupu CAEBV (průměr 4, 3 roku). Příčiny smrti zahrnovaly transplantace-související komplikace (n=7), maligní lymfom (n=6), zažívacího traktu, krvácení/perforace (n=6), jaterní selhání (n=3), hemophagocytic syndrom (n=3), leukémií (n=2), multiorgánové selhání (n=2), není známo (n=2), a ostatní (n=4). Šestnáct pacientů podstoupilo transplantaci krvetvorných kmenových buněk., Osm z 16 bylo naživu po 4-41 měsících remise. Jeden pacient se relapsoval a krátce nato zemřel. Dalších 7 pacientů zemřelo transplantace-související komplikace, které byly definovány jako komplikace, které se vyskytly během 60 dnů po transplantaci a jsou považovány za spojené s transplantací a ne nemoci samotné. Transplantace-související komplikace zahrnuty sepse (n=2), veno-okluzivní onemocnění (n=1), graft-versus-host disease (n=1), trombotické mikroangiopatie (n=1), zápal plic (n=1), a plicní edém (n=1)., U pacientů s CAEBV

titry protilátek související s EBV nebyly měřeny žádné pozoruhodné nebo běžné rodinné nebo lékařské anamnézy u 81 pacientů. Míra pozitivity a titry protilátek jsou uvedeny v tabulce 1. Všichni vyšetřovaní pacienti byli HIV-protilátka negativní., Surface marker analýza byla provedena u 74 pacientů: 3 pacienti měli vysoké počty CD4+ buněk (definován jako >70% lymfocytů); 5 pacientů mělo vysoké CD8+ buněk (definován jako >50% lymfocytů), a 15 pacientů mělo vysoké CD56+ buněk (definován jako >50% lymfocytů). Odpovědi na mitogen lymfocytů byly měřeny u 34 pacientů, z nichž 32 (94%) mělo odpovědi v normálním rozmezí. Virová zátěž byla měřena u 60 pacientů pomocí kvantitativní PCR nebo In situ hybridizace., Údaje o virových zátěžích v periferní krvi jsou shrnuty v tabulce 2. Všichni pacienti zkoumal, měl vysoké virové zátěže a splnil ⩾1 kritérium, jak je popsáno v definici případu. Hodnoty zatížení virem však byly variabilní a obtížně porovnatelné, protože s různými zdroji vzorků byly použity různé analytické metody. Klonalita EBV byla analyzována u 54 pacientů, z nichž 41 (76%) bylo monoklonálních, 7 (13%) oligoklonálních a 6 (11%) polyklonálních., EBV infikovaných buněk byly následující: T buněk (n=38 pacientů), NK buněk (n=27), B buněk (n=2), kombinované T a NK buněk (n=3), nezařazené (n=4), a ne (n=8). Ačkoli někteří pacienti vykazovali smíšené linie, obecně mohli být pacienti rozděleni do 2 skupin: pacienti s infekcí T buněk (typ T buněk; n=38) a pacienti s infekcí NK buněk (typ NK buněk; n=27). 2 Pacienti s infekcí B buňkami měli typické příznaky a progresi CAEBV a splnili kritéria onemocnění.,nce Epstein-Barr virus–associated protilátky v diagnostice infekce

riziko Úmrtnosti factorsThe 82 pacientů byly rozděleny do bydlení (n=47) a zemřelých (n=35) pacientů a klinické a laboratorní charakteristiky těchto skupin byly porovnány., Srovnání laboratorních údajů při diagnostice je uvedeno v tabulce 3. Zemřelí pacienti měli nižší počet bílých krvinek, červených krvinek a krevních destiček. Žijící pacienti měli vyšší koncentrace IgE než u zemřelých pacientů., rozdíly v titry sérových transamináz, laktátdehydrogenázy, a EBV-související protilátek mezi 2 skupinami v době diagnózy,

Jsme také hodnocena mortalita-související faktory pomocí jednorozměrné a vícerozměrné analýzy., Nejprve byly vyšetřeny život ohrožující komplikace. I když téměř všechny komplikace, které byly významně spojeny s zvýšené riziko mortality o jednorozměrné analýza, multivariační analýza ukázala, že zažívacího traktu, vřed/perforace (odds ratio , 11.3; 95% interval spolehlivosti , 1.06–120; P=.02) a srdeční komplikace (aneuryzma koronární arterie nebo myokarditida; nebo 7,7; 95% CI, 1,25-47,1; P=.02) byly spojeny se smrtí. Domnívali jsme se však, že tyto komplikace jsou nevhodné jako prognostické faktory, protože se vyvíjejí pozdě v nemoci., Ve skutečnosti je ulcerace/perforace zažívacího traktu jednou z nejčastějších příčin úmrtí u pacientů s CAEBV. Patogeneze vředu/perforace zažívacího traktu je nejasná a může být heterogenní., U 1 pacienta s jejunal vřed a perforace, patologické nálezy ukázaly, že EBV infikovaných T-buněk infiltroval do lamina propria sliznice, což naznačuje přímé invaze EBV-infikované buňky,

Potom jsme hodnotili faktory, které byly přítomny v době diagnózy, nebo že se nemění nato, který zahrnoval hlavní známky a příznaky, laboratorní data v době stanovení diagnózy, věk při nástupu onemocnění, EBV-specifické protilátky, EBV infikovaných buněk, klonalita EBV, HLA typu., Jednorozměrné analýzy ukázaly, že jaterní dysfunkce, trombocytopenie, horečka, splenomegalie, anémie, a onemocnění věk nástupu významně koreluje se zvýšeným rizikem úmrtnosti (tabulka 4). Pacienti s infekcemi T buněk měli tendenci mít horší prognózy. Na druhé straně pacienti, kteří měli infekci NK buněk a přecitlivělost na kousnutí komárem, měli obecně lepší výsledky. Je zajímavé, že monoklonalita EBV nekorelovala se zvýšeným rizikem úmrtnosti., 6 faktorů, které byly spojeny s úmrtností univariátní analýzou, bylo dále analyzováno multivariační logistickou regresní analýzou.,kce–související úmrtnost

Přežití probabilityThe pravděpodobnosti přežití u 82 pacientů s CAEBV jsou uvedeny na obrázku 1A., Míra přežití byla porovnána mezi pacienty, kteří buď měli nebo postrádali rizikové faktory, které byly identifikovány v multivariační analýze. Ve srovnání věku při nástupu onemocnění bylo“ 8 let “ vybráno jako mez mezi mladšími a staršími skupinami, protože na této úrovni došlo k nejvýznamnějším rozdílům v míře přežití 5 let. Podobně bylo jako mezní hodnota pro srovnání počtu krevních destiček vybráno 12×10 4 krevních destiček / µL. Pacienti s pozdním nástupem (nástupní věk ⩾8 let) významně zkrátili dobu přežití (obrázek 1B). Pravděpodobnost 5letého přežití byla 0,45±0.,09 u starších pacientů a 0, 94±0, 04 u mladších pacientů. Pacienti s trombocytopenií (počet krevních destiček <12×10 4 krevních destiček / µL) měli také výrazně nižší dobu přežití (obrázek 1C). Nedávno jsme uvedli výsledky malé studie, ve které pacienti s CAEBV typu T buněk měli nižší dobu přežití ve srovnání s pacienty s CAEBV typu NK buněk . Pro potvrzení tohoto výsledku byly pravděpodobnosti přežití porovnány mezi pacienty s typem T buněk a CAEBV typu NK buněk (obrázek 1D)., Přežití pacientů s CAEBV typu T buněk bylo opět výrazně nižší ve srovnání s přežitím pacientů s CAEBV typu NK