Pseudoallergens
důraz na nízkou molekulovou hmotností, konzervanty, barviva, salicyláty a histaminu v CSU, voskované a ubýval v průběhu let., Zatímco salicylát zprostředkované inhibice cyklooxygenázy 1, což vede k narušení zdravého prostaglandinů/leukotrienu poměr může být základem zhoršení CSU v některých pacientů, jiné faktory než polymorfismy v centrosomal bílkovin 68 kDa, které předurčují pro to jsou nejasné. Je zřejmé, že malá velikost těchto molekul znemožňuje jejich přímé vázání IgE a neexistují žádné důkazy o tom, že působí jako hapteny. Existují však přesvědčivé důkazy, že významná část pacientů s CSU může mít prospěch z nízké stravy v těchto „pseudoalergenech“., To bylo spojeno se sníženou exkrecí leukotrienu E4 v moči ve srovnání s hladinami před dietou . Provokační testování s „známými potravinářskými barvivy a konzervačními látkami“ však bylo pozitivní pouze u 18% pacientů CSU, i když 73% původně reagovalo na dietu bez pseudoalergenu . Zajímavé je, že 71% těchto pacientů reagovalo na provokační testování s čistými rajčaty a 41% na parní extrakt na rajčata. Podobným způsobem Rajan et al. pouze 2 z jejich 100 pacientů s CSU reagovali na jedinou slepou výzvu s 11 nejčastěji používanými přísadami., Nakonec byla u CSU hlášena zvýšená permeabilita střev, což bylo částečně zvráceno o 24 dní při snížené pseudoalergenní stravě . Souhrnně tyto výsledky naznačují, že TECHNICI mohou u některých lidí být způsobeno dočasnou citlivost na pseudoallergens a přírodní nízkomolekulární sloučeniny, které vstupují do těla přes děravého střeva epitel. Na pseudoallergens může v sobě také přispět k děravého střeva, ale je pravděpodobné, že jiné faktory mohou být zodpovědné za zvýšení žírných buněk citlivost na pseudoallergens., Jakmile však tyto další faktory ustoupí, může opět převládat normální rezistence na tyto sloučeniny.
Autoimunity
přítomnost pozitivní autologní sérum (AST) nebo plazmy test (APT) v 40% až 60% pacientů s CSU navrhla, přítomnost auto-protilátky schopné stimulace žírných buněk . Je nejdůležitější, pozitivní AST bylo prokázáno, že zvyšuje možnost akutní spontánní kopřivka pokračuje CSU a snižuje šance usnesení do 2 let .
u pacientů s CSU se zvyšuje několik typů autoimunitních onemocnění (Tabulka 2)., Patří sem zejména hypo a hypertyreóza, ale také diabetes, revmatoidní artritida a Sjogrenův syndrom . Zejména protilátky proti štítné žláze IgG nejsou neobvyklé u pacientů s CSU a zejména u žen . Byly však také detekovány IgE protilátky proti TPO, což naznačuje možný způsob účinku ve prospěch anti-IgE terapie v CSU. Zajímavá nedávná práce také naznačuje, že vysoký podíl celkového IgE u osob s CSU může být autoreaktivní a má zvýšenou lipofilnost ., Bez ohledu na to, IgG protilátky přímo vazbou na FceRI a v důsledku toho schopné aktivace žírných buněk byly a nalézt v téměř čtvrtina pacientů s CSU s jediným 3.2% u zdravých kontrol . To vyvolalo zájem o aktivaci IgE a IgG autoprotilátek zaměřených na štítné žlázy a jaderné antigeny. Zajímavé je, že pasivní přenos IgE anti-TPO protilátky by mohly vyvolat pozitivní kožní prick test odezvy v kontrolní subjekty a bazofilů u pacientů s CSU a anti-TPO protilátky by mohly být aktivován inkubací s TPO ., Na více základní úrovni, auto-protilátky, obecně, může podporovat sekreci Typ I interferony tím, plasmacytoid dendritických buněk (pDC) a stimulovat nábor bazofilů do lymfatických uzlin a přímo aktivovat adaptivní imunitní odpovědi prostřednictvím B a T buněk . V zajímavé nedávné zprávě IgE protilátek proti IL24 funkčně schopné aktivace žírných buněk a koreluje s aktivitou onemocnění byly hlášeny Schmetzer et al. . Autoři také poznamenali IgE auto-protilátky proti více než 200 self-proteinům z celkem více než 9000 proteinů., Avidita těchto protilátek zůstává nejasná a je možné, že představují nespecificky auto-reaktivní protilátky generované jako součást polyklonální humorální odpovědi na virovou nebo jinou infekci.
Klinicky zvýšený výskyt autoimunity v CSU navrhuje, poruchou imunitního nařízení, a nerovnováha v poměru prozánětlivých Th17 buněk a T regulačních buněk (Tregs)., Tregs dysfunkce, a to zejména T folikulární regulační buňky , což vede k přežití autoreactive T a B buněk a změněnou antigen prezentující funkce dendritických buněk může být základem několika systémové a orgánově specifické autoimunitní onemocnění . V tomto ohledu je pozoruhodné, že poruchou T regulační (Treg) buňky funkce nebyla nalezena v CSU se změnami v jiných T buněk podskupin také evidentní . Z terapeutického hlediska proto může být užitečné úsilí o zlepšení funkce T reg ke snížení závažnosti a trvání CSU., V současné době se toto využívá převážně u štěpu versus hostitelské choroby po transplantaci krvetvorných kmenových buněk .
Infekce
Zatímco přesná příčina CSU je často nejasné, u jednotlivých pacientů, virové infekce a zvýšené hladiny stresu mohou být důležité faktory v Západních zemích . Globálně však mohou mít parazitární infekce větší význam s průměrnou komorbiditou kolem 10% ., V této skupině anisakis, larvální toxokaróza, fasciolosis, strongyloidózu a blastocystosis byly nejčastější parazitární infekce a léčba vedla k zlepšení v průměru o jednu třetinu pacientů v několika studiích . V tomto ohledu byla empirická Anti-helminthová terapie navržena Nahshoni et al. pro lidi s CSU vracející se z cesty do „rozvojových zemí“. Dřívější práce Hameed et al. navrhl, že kopřivka by mohla být správněji spojena s améboidní formou blastocystis hominis., Kromě toho 60% těchto pacientů reagovalo na jediný průběh metronidazolu a 100% na dva kursy.
novější práce ukázala zvýšenou frekvenci dysbiózy gastrointestinálního traktu u CSU. Jako taková byla výrazně snížena frekvence Akkermansia muciniphila, Clostridium leptum a Faecalibacterium prausnitzii ve stolici CSU pacientů, zatímco u Enterobacteriaceae byl beze změny ., Zvlástní je, že počet tryptase a CD117 pozitivní žírných buněk na vysoký výkon pole byly významně vyšší u pacientů s CSU ve srovnání s kontrolami a adjuvantní léčba s žírných buněk stabilizátory bylo navrženo .
jde o roli infekce helicobacter přesný význam této infekce v srážecí a/nebo přitěžující CSU se pohybuje v průběhu let., Novější práce naznačuje, že asymptomatická infekce je častější u pacientů s CSU než u zdravých kontrol a u pozitivních pacientů s infekcí helicobacter závažnost a rozsah kopřivky může být závažnější .
pokud jde o CSU a infekce mimo GI trakt, existuje mnoho neoficiálních zpráv nebo malých případů, které údajně ukazují spojení s virovými, bakteriálními nebo houbovými infekcemi., Dreyfus tedy zaznamenal sérologické důkazy o infekci virem lidského herpesu 6, někdy ve spojení s reaktivací viru Epstein Barr, aby byl častější u pacientů s CSU. Ve svém systematickém přehledu, Disbalzano et al. zvažované herpetické viry jako možné etiologické faktory u dětí a viry hepatitidy byly častěji spojovány s CSU u dospělých. Přesnou úlohu tzv. superallergens‘, které mohou nespecificky stimulovat bazofilů a žírných buněk, které jsou vyráběny v virových infekcí, jako je hepatitida C a HIV je nejasný .,
V případě bakteriálních infekcí Calado et al. nalezené streptokokové tonzilární infekce se týkají CSU se zlepšením po antibiotické terapii a trvalejším rozlišením po tonzilektomii. Godse a Zawar našli spojení s tinea pedis u čtyř pacientů s významným zlepšením po antifungální terapii. Cribier a Noacco však nepodporovali jednoznačnou souvislost mezi ohniskovými infekcemi, jako je sinusitida a zubní infekce a CSU., Zmínili také význam léčebné antibiotické terapie při eliminaci CSU jako jasně podporující etiologickou vazbu, což v případě ohniskových infekcí často chybělo.
mechanismus, kterým infekce přispívá k nástupu, přetrvávání nebo zhoršení CSU, je nejasný. Je možné, že různé složky imunitní odpovědi na infekci mohou být zodpovědné v různých kombinacích s těmito různými fázemi v CSU. Jako takový Kay et al., hlášeno zvýšení buněčné exprese Th2 cytokiny IL4 a IL5, stejně jako IL33, IL25 a thymu stromal lymphopoietin v lesional ale ne non-lesional skin pacientů s CSU. Zejména IL25 a IL33 byly vyjádřeny více buňkami zapojenými do vrozeného imunitního systému. V případě, helicobacter infekce, 23 až 35 kDa protein získaný z helicobacter přípravky bylo zjištěno, vyvolat uvolňování histaminu, TNF-a, IL-3, IFN-γ, a leukotrienu B4, které LAD2 žírných buněk linie v dávce nebo závislé na čase způsobem ., Navíc, žírné buňky mohou být aktivovány tím, že zánětlivé cytokiny jako IL6 a zvýšené hladiny IL6, IL1ß a TNFa, byly hlášeny u pacientů s infekcí a v CSU . Není proto nemyslitelné, že infekce spojené se zánětem mohou být spojeny s kopřivkou. Někteří pacienti s CSU byli skutečně zlepšeni objevem a léčbou okultní infekce ., Celkově je však pravděpodobné, že infekce se chová jako faktorem pro zahájení a trvání CSU a další kofaktory jako je stres, může být požadováno pro CSU fenotyp být vyjádřen. To by vysvětlovalo, proč jen málo pacientů s těžkými infekcemi, jako je pneumonie, pyelonefritida, absces atd. vyvinout kopřivku.
u pacientů s bipolární poruchou, o které je dobře známo, že je doprovázena vysokými hladinami stresu, byla hlášena zvýšená frekvence a změněná nálada
kopřivka., CSU je také spojena s výrazně vyšší prevalencí deprese, úzkosti a špatné kvality spánku . V nedávné zprávě Tat , deprese a úzkost hodnoceny pomocí Nemocnice Úzkost a Deprese scale byl patrný téměř v polovině 50 CSU pacientů neviděl a s významnou pozitivní korelaci jak s kopřivkou skóre aktivity. Bez ohledu na to může mít koexistence poruchy nálady s CSU zásadní dopad na docházku a efektivitu práce ., U dětí byla také hlášena vysoká míra různých druhů úzkosti, sociální fobie a deprese . Zajímavé je ,že „státní hněv“ měřený pomocí inventáře státního znaku hněvu výrazně koreloval s úrovněmi pruritidy . Vysoké úrovně hněvu byly také hlášeny Altınöz et al. . Celkově existuje stále více důkazů, že pokračující stres může CSU udržovat a zhoršovat.
jak již bylo zmíněno dříve, pacienti s CSU mají zvýšené hladiny emoční úzkosti se základní úzkostí, depresí a somatoformní poruchou ., Naopak, zvýšená úroveň stresu může snad předisponovat jednotlivce k CSU. Jako takový Yang et al. poznamenal, výrazně více životní události, vyšší subjektivní vážení dopady životních událostí, více somatických symptomů, více těžké nespavosti, nižší podpora rodiny a další negativní zvládání tendencí v 75 po sobě viděl CSU pacientů než 133 kontrola u pacientů s tinea pedis. Mechanismus, kterým stres predisponuje k CSU, je však nejasný., Zajímavé je, že bazofilů u pacientů s CSU se objeví aktivovat více snadno s adrenocorticotrophic hormonu a kortikotropin uvolňující faktor a měl trend zvýšené hladiny kortizolu ve srovnání se zdravými kontrolami . Navíc u myší může stres vést k narušení funkce T regulačních buněk s posunem směrem k rovnováze Th1/Th17, což vede k přehnané autoimunitě . U dětí byl stres spojen se zvýšenou tendencí k autoreaktivním T A B buňkám as produkcí IgG auto-protilátek ., Zvýšená aktivace nlrp-3 inflamasome byla také prokázána při velké depresi a stresu, což může poskytnout souvislost mezi psychologickými faktory a exacerbací kopřivky změnami nálady a zejména emočním stresem .
spojení mezi mozkem a žírnými buňkami v kůži prostřednictvím senzorických nervů C vláken se pravděpodobně podílí na zhoršení kožních onemocnění, jako je atopická dermatitida a CSU se stresem . Zvýšená frekvence CSU u žen pravděpodobně souvisí s estrogenem a progesteronem a schopností těchto hormonů stimulovat autoimunitu ., Nedávná práce však také naznačuje význam polypeptidu aktivujícího adenylátcyklázu hypofýzy ve stresových obvodech a stresových reakcích a který je modulován estrogenem . Z hlediska chemické vazby mezi nervy a žírnými buňkami je několik neuropeptidů, ale zejména látka P schopna aktivovat žírné buňky vedoucí k uvolňování histaminu a souvisejících mediátorů, které se podílejí na CSU., Zajímavé je neuropeptidy, jako jsou vazoaktivní střevní peptid, α-melanocyty stimulující hormon a kalcitonin gene-related peptid (CGRP), jsou patrné jak v rámci centrální nervový systém a uvolní kožní nervy . V této souvislosti je pozoruhodné, že stres vede k uvolňování senzorických nervových neuropeptidy mohou změnit chování Langerhansových buněk v dermis a zkosení na kožní imunitní systém na konkrétní T helper buněk drah ., Zdá se, že zejména CGRP podporuje buňky typu Th17 s potenciálem zvýšit zánět náborem T buněk a neutrofilů .
nedávná práce naznačuje, že stresově indukované uvolňování látky P a CGRP senzorickými kožními nervy vede ke svědění a aktivaci žírných buněk pomocí několika receptorů. Patří mezi ně rodina receptorů G vázaných na proteiny Mas (Mrgpr), jakož i přechodný receptorový potenciál ankyrin 1 (TRPA1) a proteázový aktivovaný receptor 2 (Par2) ., Následné uvolňování cytokinů, jako jsou IFN-γ, IL-4, TNF-α a IL-10, pak podporuje imunitní aktivaci a zhoršení kožního zánětu. Je proto možné, že cyklus poškrábání svědění může prodloužit kožní zánět, který udržuje CSU a který je také pozorován u atopické dermatitidy.
Chronický zánět, oxidační stres a metabolické poruchy
Mnoho pacientů s CSU jsou pozorovány mírně zvýšené hladiny C-reaktivního proteinu. Určení příčiny této abnormality je často neúnavné., Santos et al však navrhl, aby byl v periferní krvi pacientů CSU přítomen stav imunitní připravenosti a zánětu. . Jsou hlášeny významně vyšší sérové hladiny několika chemokines (CXCL8, CXCL9, CXCL10 a CCL2) u pacientů s CSU ve srovnání se zdravými kontrolami, a to byl bez ohledu na to, zda byly ASST pozitivní. Kromě toho, bazální sekreci CCL2 tím, mononukleárních buněk periferní krve nebo vyvolané Staphylococcus aureus-enterotoxin A byla vyšší u pacientů s CSU jako opravdu byl CXCL8 a CCL5 sekrece po fytohemaglutinin stimulace.,
pokud jde o oxidační stres, bylo zjištěno, že se zvyšuje u dětí s CSU, u nichž byla také snížena celková antioxidační aktivita . Jako takové je zajímavé, že pacienti s CSU měli nižší hladiny bazálního kortizolu a dehydroepiandrosteronu-S (DHEA-S) . Oba jsou sníženy v chronickém stresu a DHEA-S je částečně regulována nervovým systémem a je známo, že reguluje imunitní systém. Kromě toho mají pacienti s CSU zvýšenou celkovou oxidační zátěž se sníženými hladinami superoxiddismutázy mědi a zinku erytrocytů (Cu-ZnSOD)., To kontrastuje situace v akutní kopřivky, ve kterém zvýšené hladiny oxidačního stresu indikováno zvýšené hladiny malonaldehyde a oxidu dusného byly spojeny se zvýšenou Cu-ZnSOD a snížení hladiny glutathion peroxidázy .
chronický zánět nízkého stupně spojený s vysokým skóre stresu, zvýšený C-reaktivní protein a interleukin 18 mohou vysvětlit zvýšenou frekvenci metabolického syndromu u CSU . Hypertenze byla zaznamenána v 18.1% 1539 CSU pacientů, které byly analyzovány jako součást německé příspěvek na VĚDOMI studie ., Mechanismus, kterým může hypertenze prodloužit CSU, je však nejasný, i když je třeba mít na paměti, že ACE inhibitory používané při hypertenzi mohou zhoršit a prodloužit CSU.
Vitamin D3
Vitamin D3 (cholekalciferol) má silnou schopnost zvýšit funkci T regulačních buněk a snížit imunitu typu Th1 a Th17 . Tyto imunitní změny mohou pomoci zlepšit autoimunitu. V tomto ohledu je zajímavé, že snížené hladiny sérového vitaminu D3 byly nalezeny u několika systémových autoimunitních onemocnění, stejně jako u astmatu a zánětlivého onemocnění střev., V CSU, snížené hladiny vitaminu D se nacházejí častěji než u zdravých kontrol a substituční léčby bylo zjištěno, že snížit závažnost a trvání urtikariální pupeny .
Koagulační cesty
zapojení koagulačního systému v CSU je navrhl klinické zlepšení kopřivka, když pacienti jsou zahájeny na antikoagulační léčbě po dobu dalších zdánlivě nesouvisejících důvodů. Současní autoři to skutečně viděli u 5 pacientů v průběhu let. To je podporováno zvýšeným d-dimerem, který zaznamenal Triwongwaranat et al., u 58 ze 120 pacientů s CSU as korelací mezi hladinami D-dimeru a závažností kopřivky. Před tímto Sakurai et al. pozorováno zvýšení tvorby trombinu periferních krevních buněk pacientů s CSU ve srovnání se zdravými kontrolami. V této souvislosti je zajímavé, že trombin vstřikuje do ucha kůži myší vyrábí na dávce závislý degranulace žírných buněk a žírných buněk vyjádřil trombinových receptorů, PARs 1, 3 a 4 ., Zvýšení dalších koagulačních proměnných bylo také pozorováno jinými autory a léčbou antikoagulantními léky, jak naznačuje doplňková terapie . Nedávno Yanase et al. navrhli zapojení vnější koagulační dráhy v CSU a zdůraznili roli exprese tkáňového faktoru endoteliálních buněk jako důležité. Bez ohledu na přesný mechanismus, kterým koagulace přispívá k kopřivce, je nejasný, i když je zajímavá interakce mezi zánětlivými faktory a koagulačními proteiny .,
Změněné střevní propustnosti
Pacienti s celiakií mají prokázáno, že mají zvýšenou frekvenci a náchylnost k akutní a chronické kopřivky s kurzem poměry 1,31; 95% CI 1.12–1.52 1.54 a; 95% CI 1.08–2.18, resp. Mechanismus je zde nejasný, ale protože celiakie se zvyšuje u pacientů s nedostatkem IgA a ta je spojena s autoimunitou, může to představovat jeden možný mechanismus., Kromě toho, celiakie onemocnění je spojena zvýšená propustnost horního gastrointestinálního traktu, které mohou umožnit větší absorpci pseudoalergenů. Kromě toho, nedostatek vitaminu D je častější u celiakie, což může zase přispět k poškození T regulační funkce buněk a zvýšena tendence k autoimunitou.
Napsat komentář