1.,3 Den rolle, guanfacin, og alfa-2-receptor agonister i at reducere stress-relateret angst, negative stemning, og kompulsiv stof, der søger
Guanfacin er en alfa-2 adrenerg agonist, der er kendt for at hæmme NE centralt (Shaham, Shalev, Lu, De Wit, & Stewart, 2003) ved at stimulere presynaptic alpha-2-adrenerge receptorer (Arnsten, 2007) og væsentligt ved at reducere perifere sympatiske stress-system, ophidselse svar og stof, der søger (Erb, Shaham, & Stewart, 1998; Erb et al.,, 2000; Highfield, Yap, Grimm, Shalev, & Shaham, 2001). Forbedringen af kognitiv ydeevne ved guanfacin kan være forbundet med lægemidlets evne til at efterligne de forstærkende virkninger af norepinephrin ved postsynaptiske receptors(2A) receptorer i PFC (Arnsten, 2011a; Ramos & Arnsten, 2007) og faldende e andcitatorisk postsynaptisk transmission i mPFC og BNST (Ji, Ji, dihang, & Arnsten, 2007) og faldende e andcitatorisk postsynaptisk transmission i mPFC og BNST (Ji, Ji, dihang, & li, 2008; le et al., 2011; Shields, Shieldsang, & Wininder, 2009)., Selv om den specifikke virkningsmekanismer er ikke fuldt ud kendt med hensyn til den angstdæmpende virkninger af guanfacin, indirekte nedregulering af DA omsætningen har været dokumenteret (Jetmalani, 2010), samt feedback hæmning af noradrenalin frigivelse via presynaptic α2-receptorer i mennesker (Mosqueda-Garcia, 1990; Sorkin & Hæl, 1986)., Det kan derfor være til gavn for kokainafhængige personer med en modtagelighed for opreguleret stressdysregulering sekundært til kronisk kokainmisbrug og hos kvinder, hvis stressrelaterede kokaintrangetilstand typisk kan karakteriseres af forhøjede niveauer af angstsymptomatologi., Til støtte for dette, er der en voksende mængde af forskning, der samlet viser, at kronisk tilbagefald-relaterede tilpasninger i de noradrenerge system kan vendes ved at nedsætte noradrenalin centralt, og derved reducere sympatisk ophidselse og angst og i sidste ende formildende kompulsiv stof, der søger i kokainafhængighed.,
Ved downregulating sympatomimetisk udstrømning fra det vasomotoriske center i hjernen, til hjertet og stimulering af det perifere alpha (2) receptorer (Scahill, 2009; Sica, 2007), guanfacin kan nedsætte anxiogen og negative styrkelse af komponenter af trangen stat for flere narkotika misbrug, herunder kokain. Flere dyreforsøg har modelleret denne noradrenerge mægling af angstlignende adfærd, der fremkommer efter tilbagetrækning af kokain, forudsiger tilbagefald (Ambrose-Lanci et al., 2010; Kampman, Volpicelli, et al., 2001; O ‘ Leary et al.,, 2000), og svækkes af alfa-2 adrenerge receptoragonister. For eksempel, flere nyere undersøgelser fra dyr og mennesker litteratur, der har undersøgt muligheden af alfa-2-adrenerge agonister, herunder guanfacin, clonidin, og lofexidine til at dæmpe stress-induceret trang, kokain, der søger, og tilbagefald og andre negative styrkelse af dele af den trang, herunder de negative indflydelse og angst (Sinha, Shaham, & Heilig, 2011)., Shaham og kolleger har vist, at22-adrenerge receptoragonister (clonidin, lofe .idin og guanfacin) modulerer det sympatiske stressrespons, reducerer norepinephrin-cellefyring og frigiver centralt (Shaham et al., 2003; Sinha, fo, , et al., 2011) og blokere footshock stress-induceret genindførelse af kokain søger (ERB et al., 2000, 1998; Highfield et al., 2001). Clonidin ved lave doser har også vist sig at blokere tvungen svømmeinduceret genindførelse af kokain hos mus (Mantsch et al., 2010)., Derudover har clonidin vist sig at blokere stressinduceret genindførelse af speedball-søgning (Highfield et al., 2001) og yohimbin-induceret kokain genindførelse efter udryddelse (Lee et al ., 2004). Guanfacine har også med succes dæmpet cue-induceret selvadministration af kokain i laboratorierotter (Smith & Aston-Jones, 2011).,
en nylig præklinisk undersøgelse foretaget af Buffalari og kolleger (Buffalari, Bald .in, & se, 2012) undersøgte også forholdet mellem kokain-abstinenssymptomer med genindførelse i laboratorierotter ved hjælp af alfa-2-agonist guanfacin og alfa-2-antagonist yohimbin til at modulere angst og påvirke kokainsøgning. Resultaterne viste, at angst-type adfærd, målt ved hjælp af den forhøjede plus labyrint og chok-probe begrave adfærd, var signifikant korreleret med kokain-primet genansættelse., Hertil kommer, at yohimbine behandling øget genindførelse cues, mens guanfacin reduceret yohimbin-relaterede genindsættelse, understreger både den potentielle nytte af inddragelse-relateret angst og relaterede genindsættelse af kokain søger som et mål for medicin udvikling og guanfacin som en mulig behandling.selvom virkningerne af guanfacin på drikkeadfærd hos mennesker er blevet mindre godt undersøgt, har flere undersøgelser undersøgt dens virkninger på alkoholsøgning hos forsøgsdyr., Da alkoholafhængighed Endvidere er meget comorbid med angstrelaterede lidelser (Kessler et al., 1997; Schneider et al., 2001) og akut alkoholabstinens og langvarig afholdenhed involverer noradrenerg dysregulering (Patkar et al., 2003, 2004; Rasmussen, Wilkinson, & Raskind, 2006), er det sandsynligt, at guanfacin kan også give en levedygtig pharmacotherapeutic behandling for at dæmpe angst-relaterede drikke, eller comorbid med at drikke, i afhængige mennesker., For at understøtte denne tidlige prækliniske studier vist, at både clonidin og guanfacin var i stand til at reducere indtagelse af ethanol i ethanol-foretrækker rotter, der frit valg mellem 10% ethanol og vand (Opitz, 1990) og dæmpe udseende og forekomsten af ethanol abstinenssymptomer (Parale & Kulkarni, 1986; Washton & Resnick, 1981). For nylig har prækliniske undersøgelser også vist, at aktivering af alfa-2 adrenoceptorer medierer stress – og angstinduceret genindførelse af alkoholsøgning., I en undersøgelse blev guanfacin vist at dæmpe yohimbin-induceret genindførelse af alkohol i laboratorierotter (Le et al., 2011), og i en anden, blev forbehandling med lofe .idin observeret for at reducere stressrelateret genindførelse af alkoholsøgning og mindske alkohol selvadministration.
I form af rygning, mens flere kliniske og prækliniske undersøgelser har vurderet effekten af alfa-2-adrenerg stimulation på stress-induceret genindførelse og tilbagetrækning-relaterede symptomer med clonidin og dexmedetomidin, virkningerne af guanfacin, per se, ikke har været godt vurderet., På trods af dette, tidlige undersøgelser af effekten af alfa-2-agonister på nikotin tilbagetrækning-relaterede symptomer tjent til at fremhæve den betydning af noradrenerge transmission i form af at understøtte den angstdæmpende, negativ forstærkning og eventuelt kontrol-relaterede aspekter af trangen. De demonstrerede også køns specificiteten af noradrenerg mægling af den stressrelaterede trangstilstand., For eksempel, Glassman og kolleger viste, at mens clonidin påvist lignende virkning, at alprazolam i at reducere angst, anspændthed, irritabilitet og rastløshed i løbet af nikotin tilbagetrækning i 15 storrygere, kun clonidin med succes reduceret cigaret trang (Glassman, Jackson, Walsh, Roose, & Rosenfeld, 1984)., I en lidt senere undersøgelse, Glassman og kolleger viste også, at clonidin var signifikant effektiv til at reducere nikotin tilbagetrækning, og at fremme rygestop hos kvinder i forhold til mænd (Covey & Glassman, 1991; Glassman et al., 1988) og især hos sårbare kvinder (Glassman et al., 1993)., De seneste præklinisk forskning har til støtte for disse undersøgelser viser, at intracentral kernen af amygdala (CeA) infusion af clonidin og dexmedetomidin i rotter dæmper stress-induceret genindsættelse af nikotin, der søger, eventuelt via synaptiske forbindelser mellem de noradrenerge terminaler og CRF neuroner (Yamada & Bruijnzeel, 2011).,
En nylig meta-analyse gennemgang af 24 studier, der omfatter en total af 1631 deltagerne også undersøgt effekten af alfa-2-agonister til forvaltning af opioidabstinenser (Gowing, Farrell, Ali, & Hvid, 2009). Overordnede resultater viste, at alpha-2-adrenerge agonister, clonidin og lofexidine, begge var mere effektivt end placebo i forvaltningen tilbagetrækning fra heroin, selv om chancerne for at gennemføre tilbagetrækningen var ikke anderledes end dem, der er forbundet med at reducere dosis af metadon (Gowing et al., 2009)., Det er imidlertid vigtigt, at mange kliniske forsøg har indikeret, at kokainbrug også er udbredt hos cirka 50% af de personer, der får opioidvedligeholdelsesbehandling (Castells et al., 2009; Grella, Anglin, & Wugalter, 1995; Kosten, Rounsaville, & Kleber, 1987; Peles, Kreek, Kellogg, & Adelson, 2006). Desuden er coabuse af kokain kendt for at være forbundet med dårligere resultater hos heroinbrugere, hvilket tyder på, at adressering af både kokain og opioidafhængighed kan være en optimal strategi., I lyset af dette, resultater fra vores eget laboratorium viste, at lofexidine held svækkede stress – og stof cue-relaterede opiater og kokain trang i opioid-afhængige personer også behandlet med naltrexon (Sinha, Kimmerling, Doebrick, & Kosten, 2007).
Skriv et svar