Eliquis (Dansk)

KLINISK FARMAKOLOGI

virkningsmekanisme

Apixaban er en selektiv inhibitor af FXa. Det kræver ikke antithrombin III til antitrombotisk aktivitet. API .aban hæmmer fri og blodprop-bundet f .a og protrombinaseaktivitet. API .aban har ingen direkte virkning på blodpladeaggregering, men hæmmer indirekte blodpladeaggregering induceret af thrombin. Ved at hæmme f .a, API .aban nedsætter thrombin generation og thrombus udvikling.,

Farmakodynamik

Som et resultat af FXa hæmning, apixaban forlænger koagulation tests såsom protrombintid (PT), INR, og aktiveres delvis thromboplastin tid (aPTT). Ændringer observeret i disse koagulationstest ved den forventede terapeutiske dosis er imidlertid små, underlagt en høj grad af variation og ikke nyttige til overvågning af antikoagulationseffekten af API .aban.

Rotachrom Heparin heparin chromogenic assay blev anvendt til at måle effekten af API .aban på f .a-aktivitet hos mennesker under API .aban-udviklingsprogrammet., En koncentrationsafhængig stigning i anti-f .a-aktivitet blev observeret i det testede dosisområde og var ens hos raske forsøgspersoner og patienter med AF.

denne test anbefales ikke til vurdering af API .abans antikoagulerende virkning.

effekt af PCCs på farmakodynamikken af Eli .uis

Der er ingen klinisk erfaring med reversering af blødning ved brug af 4-faktor PCC-produkter hos personer, der har modtaget Eli .uis.

effekter af 4-faktor PCC ‘ er på farmakodynamikken af API .aban blev undersøgt hos raske forsøgspersoner., Efter administration af apixaban doseret til steady state, endogene thrombin potentiale (ETP) vendte tilbage til pre-apixaban niveau 4 timer efter iværksættelsen af en 30-minutters PCC ‘ en infusion, i forhold til 45 timer med placebo. Gennemsnitlige ETP-niveauer fortsatte med at stige og oversteg niveauet før API .aban og nåede et maksimum (34% -51% stigning i forhold til niveauet før API .aban) 21 timer efter initiering af PCC og forblev forhøjet (21% -27% stigning) ved afslutningen af undersøgelsen (69 timer efter initiering af PCC). Den kliniske relevans af denne stigning i ETP er ukendt.,

Pharmacodynamic Drug Interaction Studies

Pharmacodynamic drug interaction studies with aspirin, clopidogrel, aspirin and clopidogrel, prasugrel, enoxaparin, and naproxen were conducted. No pharmacodynamic interactions were observed with aspirin, clopidogrel, or prasugrel . A 50% to 60% increase in anti-FXa activity was observed when apixaban was coadministered with enoxaparin or naproxen.

Specific Populations

Renal Impairment: Anti-FXa activity adjusted for exposure to apixaban was similar across renal function categories.,ændringer i anti-f .a-aktivitet var ens hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion og raske forsøgspersoner. Hos patienter med moderat nedsat leverfunktion er der imidlertid ingen klar forståelse af virkningen af denne grad af nedsat leverfunktion på koagulationskaskaden og dens forhold til effektivitet og blødning. Patienter med svært nedsat leverfunktion blev ikke undersøgt.

Hjerteelektrofysiologi

API .aban har ingen effekt på Aptc-intervallet hos mennesker i doser op til 50 mg.,

Farmakokinetik

Apixaban viser lineær farmakokinetik med dosis-proportional øger eksponering for orale doser på op til 10 mg.

Absorption

Den absolutte biotilgængelighed af apixaban er ca 50% for doser op til 10 mg ELIQUIS. Fødevarer påvirker ikke biotilgængeligheden af API .aban. Maksimale koncentrationer (CMA.) af API .aban forekommer 3 til 4 timer efter oral administration af Eli .uis. Ved doser 25 25 mg viser API .aban opløsningsbegrænset absorption med nedsat biotilgængelighed., Efter oral indgift af 10 mg af apixaban som 2 knuste 5 mg tabletter suspenderet i 30 mL vand, og eksponeringen var similarto, som efter oral administration af 2 intakt 5 mg tabletter. Efter peroral administration af 10 mg API .aban som 2 knuste 5 mg tabletter blandet med 30 g æblesauce var CMA.og AUC henholdsvis 20% og 16% lavere sammenlignet med administration af 2 intakte 5 mg tabletter., Efter administration af en knust 5 mg ELIQUIS tablet, der blev suspenderet i 60 mL D5W og leveret gennem en nasogastrisk tube, eksponering svarer til, hvad der ses i andre kliniske forsøg med raske frivillige, der modtager en enkelt oral 5 mg tablet, dosis.

Distribution

plasmaproteinbinding hos mennesker er cirka 87%. Distributionsvolumen (Vss) er cirka 21 liter.

metabolisme

cirka 25% af en oralt administreret API .abandosis genfindes i urin og fæces som metabolitter., Apixaban metaboliseres hovedsagelig via CYP3A4 med mindre bidrag fra CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, og 2J2. O-demethylering og hydro .ylering ved 3-o .opiperidinyl-delen er de vigtigste steder for biotransformation.

uændret API .aban er den vigtigste lægemiddelrelaterede komponent i humant plasma; der er ingen aktive cirkulerende metabolitter.

Elimination

API .aban elimineres i både urin og fæces. Renal udskillelse tegner sig for omkring 27% af total clearance. Biliær og direkte udskillelse af tarmen bidrager til eliminering af API .aban i fæces.,3, 3 L / time og en tilsyneladende halveringstid på cirka 12 timer efter oral administration.

API Apaban er et substrat af transportproteiner: P-gp og brystkræftresistensprotein.

Drug Interaktion Undersøgelser

I in vitro apixaban undersøgelser ved koncentrationer, der er betydeligt større end terapeutiske engagementer, ingen hæmmende virkning på aktivitet af CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4/5, eller CYP2C19, eller induktion effekt på aktivitet af CYP1A2, CYP2B6 eller CYP3A4/5 blev observeret., Derfor forventes API .aban ikke at ændre den metaboliske clearance af samtidig administrerede lægemidler, der metaboliseres af disse en .ymer. API .aban er ikke en signifikant hæmmer af P-gp.

virkningerne af samtidig administrerede lægemidler på API .abans farmakokinetik er opsummeret i figur 2 .,

Figure 2: Effect of Coadministered Drugs on the Pharmacokinetics of Apixaban

In dedicated studies conducted in healthy subjects, famotidine, atenolol, prasugrel, and enoxaparin did not meaningfully alter the pharmacokinetics of apixaban.

In studies conducted in healthy subjects, apixaban did not meaningfully alter the pharmacokinetics of digoxin, naproxen, atenolol, prasugrel, or acetylsalicylic acid.,

specifikke populationer

virkningerne af niveau af nedsat nyrefunktion, alder, kropsvægt og niveau af nedsat leverfunktion på API .abans farmakokinetik er opsummeret i figur 3.

Figur 3: Effekt af Bestemte Befolkningsgrupper på den Farmakokinetik af Apixaban

* ESRD emner, der behandles med intermitterende hæmodialyse; rapporterede PK resultater er efter en enkelt dosis af apixaban indlæg hæmodialyse.
Results resultaterne afspejler CrCl på 15 mL/min baseret på regressionsanalyse.,
‡ Stiplede lodrette linjer illustrerer farmakokinetiske ændringer, der blev brugt til at informere doseringsanbefalinger.
No dosisjustering anbefales ikke til patienter med ikke-valvulær atrieflimmer, medmindre mindst 2 af følgende patientkarakteristika (alder større end eller lig med 80 år, kropsvægt mindre end eller lig med 60 kg eller serumkreatinin større end eller lig med 1, 5 mg/dL) er til stede.

køn

en undersøgelse med raske forsøgspersoner, som sammenlignede farmakokinetikken hos mænd og kvinder, viste ingen meningsfuld forskel.,

Race

resultaterne på tværs af farmakokinetiske undersøgelser hos normale forsøgspersoner viste ingen forskelle i API .abans farmakokinetik hos hvide/kaukasiske, asiatiske og sorte / afroamerikanske forsøgspersoner. Dosisjustering er ikke nødvendig på baggrund af race/etnicitet.

Hæmodialyse I ESRD Emner

Systemiske eksponering for apixaban gives som en enkelt 5 mg dosis i ESRD emner doseres umiddelbart efter afslutningen af en 4-timers hæmodialyse session (post-dialyse) er 36% højere sammenlignet med personer med normal nyrefunktion (Figur 3).,

den systemiske eksponering for API .aban administreret 2 timer før en 4-timers hæmodialysesession med en dialysatstrømningshastighed på 500 mL/min og en blodgennemstrømningshastighed i området 350 til 500 mL / min er 17% højere sammenlignet med dem med normal nyrefunktion. Dialyseclearance af API .aban er cirka 18 mL/min. Den systemiske eksponering af API .aban er 14% lavere ved dialyse sammenlignet med ikke ved dialyse.

proteinbindingen var den samme (92% -94%) mellem raske kontrolgrupper og ESRD-forsøgspersoner i perioder med on-dialyse og off-dialyse.,

kliniske studier

reduktion af risikoen for slagtilfælde og systemisk emboli ved ikke-valvulær atrieflimmer

Aristoteles

bevis for effekten og sikkerheden af Eli .uis blev afledt af Aristoteles, en multinational, dobbeltblind undersøgelse hos patienter med ikke-valvulær AF, der sammenlignede virkningerne af Eli .uis og .arfarin på risikoen for slagtilfælde og ikke-centralnervesystemet (CNS) systemisk emboli. Hos Aristoteles blev patienterne randomiseret til Eli .uis 5 mg oralt to gange dagligt (eller 2.,5 mg to gange dagligt i fag med mindst 2 af følgende karakteristika: alder større end eller lig med 80 år, legemsvægt mindre end eller lig med 60 kg, eller serum kreatinin, der er større end eller lig 1.5 mg/dL), eller warfarin (målrettet til en INR række 2.0-3.0)., Patienter skulle have en eller flere af følgende yderligere risikofaktorer for slagtilfælde:

• tidligere slagtilfælde eller forbigående iskæmisk angreb (TIA)
• tidligere systemisk emboli
• alder større end eller lig med 75 år
• arteriel hypertension, der kræver behandling
• diabetes mellitus
• hjertesvigt Class ne prior York Heart Association klasse 2
• venstre ventrikulær ejektionsfraktion 40 40%

Aristoteles primære mål var at afgøre, om Eli .uis 5 mg to gange dagligt (or2.,5 mg to gange dagligt) var effektivt (ikke mindre end wararfarin) til at reducere risikoen for slagtilfælde (iskæmisk eller hæmoragisk) og systemisk emboli. Eli superuis overlegenhed over for wararfarin blev også undersøgt for det primære endepunkt (hastighed af slagtilfælde og systemisk emboli), større blødning og død af enhver årsag.

i alt 18.201 patienter blev randomiseret og fulgt på studiebehandling i en median på 89 uger. Treogfyrre procent af patienterne var vitamin K-antagonist (VKA) “naiv”, defineret som at have modtaget 30 30 på hinanden følgende dages behandling med .arfarin eller en anden VKA, før de kom ind i undersøgelsen., Middelalderen var 69 år, og den gennemsnitlige CHADS2-score (en skala fra 0 til 6, der blev brugt til at estimere risikoen for slagtilfælde, med højere score, der forudsagde større risiko) var 2, 1. Befolkningen var 65% mandlig, 83% kaukasisk, 14% asiatisk og 1% sort. Der var en historie med slagtilfælde, TIA eller ikke-CNS systemisk emboli hos 19% af patienterne. Samtidige sygdomme hos patienter i denne undersøgelse omfattede hypertension 88%, diabetes 25%, kongestiv hjertesvigt (eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion 40 40%) 35% og tidligere myokardieinfarkt 14%., Patienter behandlet med ARISTARFARIN i Aristoteles havde en gennemsnitlig procentdel af tiden i terapeutisk interval (INR 2.0-3.0) på 62%.

Eli .uis var bedre end ELIARFARIN for det primære endepunkt for reduktion af risikoen for slagtilfælde og systemisk emboli (Tabel 9 og figur 4). Overlegenhed over for wararfarin skyldtes primært en reduktion i hæmoragisk slagtilfælde og iskæmiske slagtilfælde med hæmoragisk omdannelse sammenlignet med .arfarin. Rent iskæmiske slagtilfælde forekom med lignende satser på begge lægemidler.

Eli .uis viste også signifikant færre større blødninger end .arfarin .,

Tabel 9: de Vigtigste Virkning Resultater hos Patienter med Nonvalvular Atrial Fibrillation ARISTOTELES (Intention-to-Treat Analyse)

Figur 4: Kaplan-Meier-Estimatet af Tid til Første Slagtilfælde eller Systemisk Emboli i ARISTOTELES (Intention-to-Treat Befolkning)

Alle-forårsage død blev vurderet ved hjælp af en sekventiel test strategi, der tillod test for overlegenhed, hvis virkninger på tidligere endepunkter (slagtilfælde plus systemisk embolus og større blødning) blev demonstreret., ELIQUIS behandling resulterede i en væsentligt lavere sats for alle-det medføre døden (p = 0.046) end behandling med warfarin, primært på grund af en reduktion i kardiovaskulær død, især slagtilfælde, dødsfald. Ikke-vaskulære dødsrater var ens i behandlingsarmene.,

I ARISTOTELES, resultaterne for de primære effekt-endpoint var generelt er ensartet på tværs af de fleste større undergrupper, herunder vægt, CHADS2-score (på en skala fra 0 til 6, der bruges til at forudsige risikoen for slagtilfælde hos patienter med AF, med højere score at forudsige større risiko), før warfarin bruge, grad af nedsat nyrefunktion, geografisk område, og aspirin brug ved randomisering (Figur 5).,

Figur 5: apopleksi og Systemisk Emboli Hazard Ratios ved Baseline Karakteristika – ARISTOTELES Undersøgelse

Bemærk: ovenstående figur præsenterer effekter i forskellige undergrupper, som alle er baseline karakteristika og alle, som var på forhånd, hvis ikke de grupperinger. De 95% konfidensgrænser, der vises, tager ikke højde for, hvor mange sammenligninger der blev foretaget, og de afspejler heller ikke virkningen af en bestemt faktor efter justering for alle andre faktorer., Tilsyneladende homogenitet eller heterogenitet blandt grupper bør ikke overfortolkes.

Ved afslutningen af Aristoteles-undersøgelsen blev patientsarfarin-patienter, der afsluttede undersøgelsen, generelt opretholdt på en VKA uden afbrydelse af antikoagulation. Eli .uis-patienter, der afsluttede undersøgelsen, blev generelt skiftet til en VKA med en 2-dages periode med samtidig administration af Eli .uis og VKA, så nogle patienter måske ikke har været tilstrækkeligt antikoaguleret efter at have stoppet Eli .uis, indtil de opnåede en stabil og terapeutisk INR., I løbet af de 30 dage efter udgangen af den undersøgelse, der var 21 slagtilfælde eller systemisk emboli begivenheder i 6791 patienter (0.3%) i ELIQUIS arm i forhold til 5 i 6569 patienter (0,1%) i warfarin arm .

AVERROES

I AVERROES, patienter med nonvalvular atrieflimren troede ikke at være kandidater til warfarin behandling blev randomiseret til behandling med ELIQUIS 5 mg oralt to gange dagligt (eller 2,5 mg to gange dagligt hos udvalgte patienter) eller acetylsalicylsyre 81 324 mg én gang dagligt., Det primære mål med undersøgelsen var at bestemme, om Eli .uis var bedre end aspirin for at forhindre det sammensatte resultat af slagtilfælde eller systemisk emboli. AVERROES blev stoppet tidligt på grundlag af en på forhånd foreløbige analyse viser en signifikant reduktion i apopleksi og systemisk emboli for ELIQUIS i forhold til acetylsalicylsyre, som var forbundet med en beskeden stigning i større blødning (Tabel 10) .,

Tabel 10: de største Effektivitet Resultater hos Patienter med Nonvalvular Atrieflimren i AVERROES

Forebyggelse Af Dyb Venøs Trombose Efter Hofte-Eller knæalloplastik

Den kliniske dokumentation for effektiviteten af ELIQUIS er afledt af FORVEJEN-1, FORHÅND-2, og FORUD-3 kliniske forsøg hos voksne patienter, der gennemgår elektiv hofte (FORHÅND-3) eller knæ (FORHÅND-2 og FORHÅND-1) udskiftning kirurgi. I alt 11.659 patienter blev randomiseret i 3 dobbeltblinde, multinationale undersøgelser., Inkluderet i dette beløb var 1866 patienter, alder 75 år eller ældre, 1161 patienter med lav kropsvægt (≤60 kg), 2528 patienter med et Body Mass Index ≥33 kg/m2, og 625 patienter med svær eller moderat nyreinsufficiens.

På FORHÅND-3 undersøgelse, 5407 patienter, der gennemgår elektiv hoftealloplastik, blev randomiseret til at modtage enten ELIQUIS 2,5 mg oralt to gange dagligt eller enoxaparin 40 mg subkutant én gang dagligt. Den første dosis Eli .uis blev givet 12 til 24 timer efter operationen, mens ENO .aparin blev startet 9 til 15 timer før operationen. Behandlingsvarigheden var 32 Til 38 dage.,

hos patienter, der gennemgik elektiv knæudskiftningskirurgi, blev Eli .uis 2, 5 mg oralt to gange dagligt sammenlignet med ENO .aparin 40 mg subkutant en gang dagligt (ADVANCE-2, N=3057) eller ENO .aparin 30 mg subkutant hver 12.time (ADVANCE-1, n=3195). I ADVANCE-2-undersøgelsen blev den første dosis Eli .uis givet 12 til 24 timer efter operationen, mens ENO .aparin blev startet 9 til 15 timer før operationen. I ADVANCE-1-undersøgelsen blev både Eli .uis og ENO .aparin indledt 12 til 24 timer efter operationen. Behandlingsvarighed i både ADVANCE-2 og ADVANCE-1 var 10 til 14 dage.,

i alle 3 undersøgelser var det primære endepunkt sammensat af bedømt asymptomatisk og symptomatisk DVT, nonfatal PE og død af alle årsager ved afslutningen af den dobbeltblinde påtænkte behandlingsperiode. I ADVANCE-3 og ADVANCE-2 blev det primære endepunkt testet for noninferioritet, derefter overlegenhed, af Eli .uis til ENO .aparin. På forhånd-1 blev det primære endepunkt testet for NONINFERERIORITET af Eli .uis til ENO .aparin.

effektdataene findes i tabel 11 og 12.,

Tabel 11: Sammendrag af de Vigtigste Effekt Analyse Resultater i Løbet af den Påtænkte Behandling Periode for Patienter, der Gennemgår Elektiv Hoftealloplastik*

Tabel 12: Oversigt over Centrale Effektivitet Analyse Resultater i Løbet af den Påtænkte Behandling Periode for Patienter, der Gennemgår Elektiv knæalloplastik*

Den effekt profilen af ELIQUIS var generelt er ensartet på tværs af undergrupper af interesse for denne indikation (fx alder, køn, race, vægt, nyreinsufficiens).,

Behandling Af DVT Og PE Og Reduktion I Risikoen For Recidiv Af DVT Og PE

Effekten og sikkerheden af ELIQUIS til behandling af DVT og PE, og for den reduktion i risikoen for recidiverende DVT og PE følgende 6 til 12 måneder af antikoagulans behandling stammer fra udbygge og FORSTÆRKE-EXT undersøgelser. Begge undersøgelser blev randomiseret, parallel-gruppe, dobbeltblinde forsøg med patienter med symptomatisk proksimal DVT og/eller symptomatisk PE. Alle vigtige sikkerheds-og effektendepunkter blev bedømt på en blindet måde af en uafhængig komit..,

FORSTÆRKE

Den primære målsætning om at FORSTÆRKE var at fastslå, om ELIQUIS var noninferior til enoxaparin/warfarin for forekomsten af recidiverende VTE (venøs tromboemboli) eller VTE-relaterede dødsfald. Patienter med et objektivt bekræftet symptomatisk DVT og/eller PE blev randomiseret til behandling med ELIQUIS 10 mg to gange dagligt oralt i 7 dage efterfulgt af ELIQUIS 5 mg to gange dagligt oralt for 6 måneder, eller enoxaparin 1 mg/kg to gange dagligt subkutant i mindst 5 dage (indtil INR ≥2) efterfulgt af warfarin (mål INR interval 2.0-3.0) mundtligt for 6 måneder., Patienter, der kræves trombektomi, indsættelse af en caval filter, eller brug af en fibrinolytiske agent, og patienter med kreatinin-clearance <25 mL/min, signifikant leversygdom, en eksisterende hjerteklap eller atrieflimmer, eller aktiv blødning blev udelukket fra FORSTÆRKE undersøgelse. Patienterne fik lov til at komme ind i undersøgelsen med eller uden forudgående parenteral antikoagulation (op til 48 timer).

i alt 5244 patienter var evaluerbare for effekt og blev fulgt i gennemsnit 154 dage i Eli .uis-gruppen og 152 dage i Eno .aparin / .arfarin-gruppen., Middelalderen var 57 år. AMPLIFY-undersøgelsespopulationen var 59% mandlig, 83% kaukasisk, 8% asiatisk og 4% sort. For patienter, der blev randomiseret til warfarin, som er den gennemsnitlige procentdel af tid i terapeutisk interval (INR 2.0-3.0) var 60.9%.90% af patienterne i AMPLIFY havde en uprovokeret DVT eller PE ved baseline. De resterende 10% af patienter med en provokeret DVT eller PE var forpligtet til at have en ekstra igangværende risikofaktor for at blive randomiseret, som omfattede tidligere episode af DVT eller PE, immobilisering, historie af kræft, aktiv cancer, og er kendt prothrombotic genotype.,

ELIQUIS viste sig at være noninferior til enoxaparin/warfarin i den FORSTÆRK-undersøgelse for den primære endpoint for tilbagevendende symptomatisk VTE (nonfatal DVT eller nonfatal PE) eller VTE-relaterede dødsfald i løbet af 6 måneder af behandling (Tabel 13).tabel 13: effektresultater i AMPLIFY-undersøgelsen

i AMPLIFY-undersøgelsen blev patienterne stratificeret i henhold til deres indekshændelse af PE (med orwithithout DVT) eller DVT (uden PE). Effekten ved den indledende behandling af VTE var konsistent mellem de to undergrupper.,

FORSTÆRKER-EXT

Patienter, der var blevet behandlet for DVT og/eller PE for 6 til 12 måneder med antikoagulansbehandling uden at have en tilbagevendende begivenhed blev randomiseret til behandling med ELIQUIS 2,5 mg oralt to gange dagligt, ELIQUIS 5 mg oralt to gange dagligt eller placebo i 12 måneder. Cirka en tredjedel af patienterne deltog i AMPLIFY-undersøgelsen inden tilmelding til AMPLIFY-e .t-undersøgelsen.

i alt 2482 patienter blev randomiseret til at studere behandling og blev fulgt i et gennemsnit på cirka 330 dage i Eli .uis-gruppen og 312 dage i placebogruppen., Middelalderen i AMPLIFY-e .t-undersøgelsen var 57 år. Undersøgelsespopulationen var 57% mandlig, 85% kaukasisk, 5% asiatisk og 3% sort.92%) eller patienter med en provokeret baseline-hændelse og en yderligere risikofaktor for tilbagefald (cirka 8%). Patienter, der havde oplevet flere episoder med uprovokeret DVT eller PE, blev imidlertid udelukket fra AMPLIFY-e .t-undersøgelsen., I AMPLIFY-e .t-undersøgelsen var begge doser af Eli .uis bedre end placebo i det primære endepunkt symptomatisk, tilbagevendende VTE (nonfatal DVT eller nonfatal PE) eller død af alle årsager (tabel 14).tabel 14: effektresultater i AMPLIFY-e Studyt-undersøgelsen