ikke-syndromisk hypodontia
ikke-syndromisk hypodontia er langt den mest almindelige form for medfødt tand fravær og kan involvere varierende antal tænder. Det ses mere almindeligt i den sekundære tandpræstation, men i de sjældne tilfælde af manglende primære tænder, der forekommer, er der ofte en stærk tendens til yderligere tandfravær i de sekundære tænder., Anodontia (OMIM #206780) repræsenterer den mest alvorlige form for ikke-syndromic hypodontia, men er yderst sjældne i mangel af ledsagende genetisk sygdom,20, mens oligodontia (OMIM #604625) er kun set på et niveau omkring 0,25% i de Europæiske befolkninger.21,22 den mere lokaliserede fortænder-premolær type hypodontia påvirker kun en eller nogle få tænder (omim #106600), men forekommer hyppigere hos omkring 8% af befolkningen.7 inden for disse kliniske enheder udvikler visse tænder sig oftere end andre., Tredje molarer er den mest fraværende tand i tandprotesen, hvor mindst en er fraværende i noget op til 20-30% af befolkningen. Dette er fulgt i Europæere ved mandibular anden forkindtand, maxillary lateral fortand og forkindtænder (omkring 2%) og underkæbens centrale fortand (0.2%).23 fraværet af hjørnetænder, første molarer og anden molarer er ekstremt sjældent ved hypodontia;24 hvis disse tænder mangler, ses det normalt i forbindelse med alvorlige former for syndromisk oligodontia.,
kandidatgener
Hvis gener er så vigtige for at kontrollere tandudvikling, hvad ved vi om potentielle kandidater inden for det humane genom? Som med mange aspekter af pattedyr udvikling, musen er blevet en af de primære model organismer for studiet af disse embryonale processer og en lang række gener, kodning medlemmer af talrige protein familier, der er udtrykt under udviklingen af musen tand.1,3,25 målrettet sletning i mange sådanne gener inden knockout mus kan forstyrre tand dannelse., Disse data har givet et referencepunkt i søgningen efter kandidatgener, der kan spille en rolle i ætiologien af menneskelige former for hypodontia.26 især har to gener, der koder for medlemmer af transkriptionsfaktorfamilier, tiltrukket betydelig opmærksomhed på grund af deres rolle i murine tandudvikling.,
Msx1 (Muskel-segment homeobox) er medlem af en særlig undergruppe af homeobox-generne, som er udtrykt i rumligt begrænsede områder af hovedet under den tidlige udvikling, lokalisering til regioner af kondenserende embryonale bindevæv eller ectomesenchyme i tand germ27,28 (Fig. 2). Endvidere afslører analyse af mus, der mangler et funktionelt ms .1-Gen, at al tandudvikling arresterer på knopstadiet.29 disse fund viser, at ms .1 i det mindste i musen er afgørende for normal odontogenese., Pa .9 koder et medlem af en anden transkriptionsfaktor protein familie, kendetegnet ved tilstedeværelsen af en DNA-bindende parret-bo.domæne. I musembryoet udtrykkes Pa .9 også i det potentielle mesenkymale rum til udvikling af tænder30 (fig. 2) og er afgørende i senere stadier af tandudvikling; mus med målrettede mutationer i Pa .9 udviser også tandarrest i knopstadiet.31 disse to gener er derfor fremragende kandidater til menneskelige former for hypodontia og har været genstand for intens kontrol inden for humane stamtavler, der er påvirket af ikke-syndromisk tandtab.,
I opløbet fase af dental udvikling både Pax9 og Msx1 er udtrykt i ectomesenchymal del af tanden kim, dental papilla og follikel., Disse tilsvarende udtryk domæner er i overensstemmelse med biokemiske dokumentation for samspil mellem disse to proteiner i at udvikle tand
MSX1
i Overensstemmelse med musen fænotype, mutationer i den menneskelige MSX1 gen, der har været forbundet med familiær oligodontia12,32 og visse former for syndromic hypodontia;33,34 dog, foreninger med mere almindelige fortand-forkindtand form af familiær hypodontia er mindre almindelige.,7,35 forholdet mellem MS .1 og familiær incisor-premolar hypodontia blev oprindeligt undersøgt i fem finske familier, med i alt 20 berørte individer; men der blev ikke identificeret nogen forbindelse.7 Imidlertid, at disse resultater ikke udelukke en defekt i MSX1 at være forbundet med andre former for hypodontia og analyse af en familie, der berøres med oligodontia identificeret en forårsagende locus på kromosom 4p, hvor MSX1 gen er placeret.12 sekvensanalyse demonstrerede en missense-mutation inden for et kritisk område af MS .1-proteinet hos alle berørte familiemedlemmer., Dette protein viste sig efterfølgende at være inaktivt in vivo, og det blev konkluderet, at haploinsufficiens var den sandsynlige årsag til fænotypen.36 en rammeskiftmutation i MS .1 er blevet identificeret i en familie, der demonstrerer ikke-syndromisk hypodontia med fravær af alle andre premolarer og mandibulære centrale fortænder.37 yderligere undersøgelser har også vist en rolle for MS .1 i ætiologien af nogle former for syndromisk hypodontia., En hollandsk familie, der viser forskellige kombinationer af kløvede læbe, ganespalte og tand agenesi blev identificeret med et nonsense mutation i exon 133 og en yderligere nonsense mutation har vist sig at være ansvarlig for Witkop syndrom (OMIM #189500), en autosomal dominant form af ectodermal dysplasi, der involverer søm dysplasi og varierende antal af medfødt manglende permanent og/eller primære tænder.,34
PAX9
En række af mutations38,39,40,41,42,43 og polymorfier i den primære initiativtager region44 af den menneskelige PAX9-genet er blevet identificeret i forbindelse med forskellige former for oligodontia, som navnlig påvirker den molære tandsæt. En familie, der udviser hypodontia af de fleste permanente kindtænder og variabel fravær af anden forkindtænder og underkæbens fortænder blev oprindeligt identificeret med en enkelt base indsættelse, der er produceret et frame-shift mutation og for tidlig afslutning af den PAX9 protein.,38 signifikant ændrer denne mutation aminosyresekvensen i det stærkt konserverede (parrede kasse) område af genet, hvilket producerer reduceret DNA-binding af det mutante protein.45 Imidlertid kan en anden indsættelsesmutation uden for denne region også producere hypodontia.40 yderligere enkelt basepair-mutationer i PA .9 er siden blevet identificeret i forbindelse med molær hypodontia, inklusive nonsense39 og missense;41 ud over en stor 288 basepair-indsættelse.,41 Interessant, mens molar tand udvikling synes at være særligt følsomme over for ændringer i PAX9 funktion, en PAX9 mutation har også været forbundet med en ikke-familiær form af oligodontia påvirker tredje kindtænder, forkindtænder og nogle fortand tænder.42 Haploinsufficiency af PAX9 synes at være den underliggende årsag til den hypodontia i disse berørte stamtavler, at finde en forstærket af identifikation af en sjælden far og datter slægt påvirket af komplet primære og permanente molar hypodontia med en sletning af en kopi af deres PAX9 gen.46
MS ?1 og pa ?9?,
ud over mutationsanalyse og identifikation af kandidatgener forsøger biologer nu at forstå nogle af de molekylære interaktioner, der ligger til grund for tandudviklingssvigt. Der er nu tegn på, at PA .9 og MS .1 interagerer under odontogenese på både gen-og proteinniveauer. Ledetråde til dette forhold er til stede hos mus; ekspression af disse gener co-lokaliseres i den udviklende tand (fig., 2) arresterer odontogenese på knopstadiet i begge museknuder29,31, og denne fænotype ledsages også af en markant reduktion i ekspression af genet, der koder for knoglemorfogenetisk protein 4 (bmp4) i begge muselinjer. Bmp4 koder for et signalmolekyle med en nøglerolle under overgangen af tandkimen fra knopp til hættetrin.28,47 første bevis for en interaktion hos mennesker kom fra en genetisk epidemiologisk undersøgelse48 og er siden blevet bekræftet ved biokemiske analyser; pattedyr Pa .9 er i stand til at danne en fysisk tilknytning til MS .1.,49 denne interaktion har form af et heterodimerisk proteinkompleks, hvilket forbedrer pa .9 ‘ s evne til at aktivere både MS .1 og bmp4 genekspression under tandudvikling. Det er vigtigt, at simulering af en kendt Pa .9-mutation også har vist sig at mangle evnen til at aktivere transkription af disse målgener, selvom der stadig forekommer en fysisk interaktion med MS .1.49
A .in2
identifikationen af en fire-generations finsk familie påvirket af autosomal dominerende oligodontia har for nylig givet en temmelig uventet yderligere indsigt i genetikken ved arveligt tandtab., Inden for denne familie blev 11 medlemmer identificeret som manglende mindst otte permanente tænder, og snarere overraskende antydede yderligere undersøgelse af denne stamtavle, at blandt disse personer, der var berørt af oligodontia, var der også en betydelig risiko for at udvikle kolorektal neoplasi.50 Koblingsanalyse af denne stamtavle identificerede en kandidatregion på kromosom 17, som indeholdt cirka 80 gener, blandt hvilke var et gen kaldet A .in2 (a .is inhibition protein-2)., AXIN2 blev valgt som en stærk kandidat genet for denne sygdom, af flere grunde: sin position inden for dette særlige kromosomal region, en tidligere identificerede forening med colorectal karcinom og det faktum, at AXIN2 er også en kendt regulator af Wnt signalering vej. Familynt-familien af udskillede proteiner udgør en del af en stor familie af signalmolekyler, der har en bred rolle under embryonisk udvikling og demonstrerer regionalt begrænset ekspression i tanden.,51 undertrykkelse af signalnt-signaltransduktion i mutante mus eller overekspression i vildtype kæbe eksplantater kan hæmme tandudvikling.52,53 Afgørende, når yderligere sekvens analyse blev gennemført, alle de berørte familiemedlemmer inden for denne stamtavle havde en nukleotid overgang i exon 7 af AXIN2, der producerede en nonsense mutation og for tidlig afslutning af det kodede protein.50 adskillige nye polymorfismer eller varianter af A .in2 er siden blevet identificeret, som, når de er til stede, også bærer en øget risiko for tandagenese for individet.54
Skriv et svar