Glucagon-Lignende Peptid-1
GLP-1, i både (7-37) og (7-36amide) molekylære former, er befriet fra proglucagon via posttranslational behandling og udskilles fra tarm-endokrine celler i et næringsstof, der er afhængige måde. Selvom enteroendokrine l-celler fordeles langs længden af hele mave-tarmkanalen, findes det største antal L-celler i terminal ileum og proksimal kolon., Den hurtige stigning i plasma GLP-1 efter fødeindtagelse har skabt interesse for eksistensen af en proksimal-distal sløjfe, hvorved næringsstoffer, der kommer ind i tolvfingertarmen og proksimal jejunum, udløser endokrine og/eller neurale signaler, der aktiverer GLP-1-sekretion fra den distale tyndtarm. Undersøgelser på rotter har identificeret GIP som en formodet komponent i et sådant signalsystem., De specifikke signalmekanismer, der anvendes af næringsstoffer til direkte og indirekte stimulering af GLP-1-sekretion hos mennesker, forstås ikke fuldstændigt, men L-celler udtrykker et stort antal næringsstoffølsomme receptorer, hvilket muliggør direkte stimulering af L-cellesekretion.170 biguanide metformin hurtigt forbedrer GLP-1-sekretion i gnavere og mennesker og upregulates islet inkretin-receptorer gennem mekanismer, der kræver peroxisome proliferator-aktiveret receptor-alpha (Ppara).,171 indtagelse af fedt fremmer udskillelse af cholecystokinin og GLP-1 hos mennesker, og stigningen i GLP-1-plasmaniveauer afskaffes ved samtidig administration af cholecystokininreceptoren a-antagonist de .lo .iglumid.172
reguleringen af GLP-1 bioaktivitet er i høj grad afhængig af hastigheden af GLP-1 nedbrydning og clearance. Både GLP-1 og GLP-2 indeholder en alaninrest i position 2, hvilket gør disse molekyler substrater til en .ymatisk inaktivering ved dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)., DPP-4 udtrykt lokalt i tarmen proksimal til steder af GLP-1 syntese, spalter cirkulerende GLP-1 For at give GLP-1 (9-37/9-36amid).173 Selv om GLP-1 (9-37/9-36amide) viser svage bindende affinitet for GLP-1-receptoren og er teoretisk en cirkulerende antagonist af GLP-1 aktion, infusion af GLP-1(9-36amide) har beskedne insulin-uafhængig effekter på tolerance overfor glucose og insulin sekretion i forsøgspersoner.,174,175 ikke desto mindre en væsentlig del af det samlede GLP-1 immunoreactivity cirkulerer som GLP-1 (9-37/9-36amide), og analyser, der ikke skelner mellem intakt GLP-1 og kløvet GLP-1 (9-37/9-36amide) vil overvurdere den cirkulerende koncentrationer af bioaktive GLP-1. Nyere undersøgelser indikerer, at farmakologisk administration af GLP-1(9-36) eller dets spaltningsprodukt GLP-1 (28-36) forbedrer hjertefunktionen i prækliniske studier176,177 og hæmmer hepatisk glukoseproduktion hos gnavere og overvægtige mennesker, muligvis gennem handlinger rettet mod mitokondrier.,178
På grund af hurtig DPP-4–medieret inaktivering af GLP-1 og nyreclearance er t.af cirkulerende intakt bioaktiv GLP-1 Meget kort, generelt mindre end 1 minut. Disse fund fremmede bestræbelserne på at udvikle potente langtidsvirkende GLP-1-receptoragonister (GLP-1R), der er resistente over for DPP-4-medieret inaktivering. Der er også udviklet flere hæmmere af DPP-4-en .ymet, der sænker glukose hos personer med type 2-diabetes.,
GLP-1 kontrollerer postprandial glykæmisk Ekskursion via stimulering af glukoseafhængig insulinsekretion og ved hæmning af glucagonsekretion og gastrisk tømning (fig. 34-2). GLP-1R-agonister regulerer også vækst og i mindre grad udvikling af den endokrine bugspytkirtel hos gnavere.179 GLP-1 receptoraktivering fremmer celleoverlevelse i β-celler via øgede niveauer af cyklisk AMP, hvilket fører til CREB-aktivering, forbedret IRS-2-aktivitet og i sidste ende aktivering af Akt., GLP-1 stimulerer også IGF-2-sekretion, hvilket forbedrer celleoverlevelse og fremmer β-celleglukosekompetence gennem IGF-1-receptoren.180 hos unge dyr udvider GLP-1-receptoraktivering β-cellemasse og fremmer resistens over for β-celleskade, men disse handlinger er formindsket eller fraværende hos ældre gnavere. Fysiologisk resulterer tab af endogen GLP– 1– receptorsignaleringsvirkning i Glp1r–/– mus i defekter i dannelsen af store holme og øget modtagelighed for apoptotisk skade.,181 selvom der løbende er begejstring for at undersøge brugen af GLP-1R-agonister i kombination med insulin til behandling af type 1-diabetes, forbliver en sådan anvendelse i øjeblikket Undersøgelse.
Hæmning af gastrisk tømning tegner sig for en betydelig del af den akutte glukose-sænkende aktioner af GLP-1, især hos patienter med type 1-diabetes., Fornemmelser af øget mæthed, kvalme og nedsat appetit er fælles følgende GLP-1 infusion på forsøgspersoner,182 og GLP-1 sandsynligt, nedsætter appetitten via både centrale effekter på kerner, der er involveret i fodring og i mindre omfang via perifere effekter på mavens tømning. GLP-1 reducerer også intestinal chylomicron-sekretion hos gnavere og hos mennesker 183.184 fund gengivet hos humane diabetikere efter administration af GLP-1R-agonister eller DPP-4-hæmmere.,185
GLP-1 udøver sine handlinger gennem en G-proteinkoblet receptor, der strukturelt er relateret til glukagon / secretinreceptor superfamilien.186 GLP-1 transducerer sit signal gennem både cyklisk AMP og calciumafhængige veje. Selvom et potentielt kandidatdiabetesgen, GLP-1-receptoren (GLP1R) lokaliseret til human 6p21 ikke har været forbundet med kobling til familier med type 2-diabetes. Tilsvarende er der ikke identificeret nogen GLP1R-mutationer hos personer med diabetes, og heller ikke aktiverende mutationer af GLP1R er blevet beskrevet hos mennesker.,
bevis for vigtigheden af GLP-1 i glukosekontrol stammer fra studier, der anvender GLP-1-antagonister. Infusion af e .endin (9-39) til rotter eller mennesker øger blodsukkeret i forbindelse med relative fald i insulinniveauer.187.188 tilsvarende øgede immunoneutralisering af GLP-1-aktivitet både faste og måltrelaterede glykæmiske udflugter i bavianer.189 endvidere udviser Glp1r – / – mus glukoseintolerans med abnormiteter i både fastende og postprandial glykæmi og subnormale niveauer af glukosestimuleret insulin.190
Skriv et svar