Hyper IgE-Syndrom

Hyper IgE-Syndrom (HIES) er en sjælden primær immundefekt sygdom karakteriseret ved eksem, tilbagevendende stafylokokker hud, bylder, tilbagevendende lungeinfektioner, eosinofili (et stort antal af eosinofile i blodet) og høje serum niveauer af IgE. De fleste tilfælde af HIES er sporadiske, men nogle familiære tilfælde af HIES er blevet rapporteret, med enten en autosomal dominant (AD) eller autosomal recessiv (AR) – tilstand i arv.,

Definition af Hyper IgE-syndrom

HIES er en sjælden primær immundefekt, der er kendetegnet ved tilbagevendende eksem, hudabcesser, lungeinfektioner, eosinofili og høje serumniveauer af IgE. To form af HIES er blevet beskrevet, herunder en autosomal dominant (AD, eller type 1) og en autosomal recessiv (AR, eller type 2) form. Disse to former deler overlappende kliniske og laboratoriefunktioner, herunder eksem, tilbagevendende infektioner, hudabcesser, højt IgE-niveau og øget eosinofiltal., De udviser dog også forskellige kliniske manifestationer, kurser og resultater.

Historie af Hyper IgE-Syndrom

HIES blev beskrevet som “Job syndrom– ved Davis og kolleger i 1966, i to piger med mange episoder af lungebetændelse, eksem-lignende udslæt og tilbagevendende huden koger bemærkelsesværdige for deres manglende omkringliggende varme, rødme eller ømhed (såkaldte “kolde bylder”). I 1972 blev syndromet raffineret og afklaret af Buckley og kolleger, der bemærkede lignende infektiøse problemer hos to drenge, der også havde karakteristisk ansigtsudseende og ekstremt forhøjede IgE-niveauer., Efter denne rapport, forhøjet ige blev fundet i de to piger fra den oprindelige rapport, viser, at Job syndrom og Buckley syndrom repræsenterede den samme tilstand. I 2007 viste det sig, at en Hetero .ygot mutation i genet, der koder for transkriptionsfaktoren STAT3, ligger til grund for de fleste tilfælde af AD (type 1)-HIES. I 2009 blev mutationer og sletninger i DOCK8-genet fundet at ligge til grund for de fleste tilfælde med AR (type 2) – HIES.,

Kliniske Præsentation af Hyper IgE-Syndrom

AD-HIES, der er forbundet med heterozygote mutationer i transskription faktor STAT3, er den mere almindelige form af HIES i USA er Det almindeligt præsenterer med luftvejsinfektioner, hud-resultaterne, herunder nyfødte udslæt, eksem, tilbagevendende hud, bylder og øre -, sinus-og lunge infektioner, som resulterer i dannelsen af cavitary læsioner i lungerne (pneumatoceles)., Andre hyppige fund af STAT3 mangel omfatter mukokutan candidiasis (candida svamp på slimhinder og/eller hud), manifesterer sig typisk som trøske, vaginal candidiasis eller candida søm infektion (onychomycosis). Yderligere fund inkluderer bindevæv og skeletabnormiteter, såsom et typisk ansigtsudseende, der er karakteristisk for patienter med dette syndrom, hyper-strækbarhed af deres led, tilbageholdte primære tænder og tilbagevendende knoglefrakturer sekundært til endda minimalt traume.,

AR-HIES med DOCK8 mangel er særlig udbredt i områder af verden med høj indavl priser (ægteskaberne mellem de to befolkningsgrupper blandt nære slægtninge), hvor dens forekomst kan overstige AD-HIES. AR-HIES ligeledes præsenterer med eksem, hud bylder, tilbagevendende luftvejsinfektioner, candidiasis og andre svampeinfektioner. Imidlertid skelnes patienter med AR-HIES fra dem med AD-HIES ved forekomsten af alvorlige, tilbagevendende virusinfektioner forårsaget af patogener som herpes simple., Herpes .oster og Molluscum contagiosum., De er også modtagelige for allergiske og autoimmune manifestationer, herunder fødevareallergi, hæmolytisk anæmi (på grund af ødelæggelse af røde blodlegemer med antistoffer) og vaskulitis (betændelse i blodkar). Patienter med AR-HIES har også en høj frekvens af neurologiske komplikationer, herunder encephalitis (hjernebetændelse) og vaskulære hjerneskader. Mekanismerne i disse komplikationer kan omfatte virusinfektioner i centralnervesystemet og autoimmunitet. Endelig, i modsætning til deres ad-HIES-modstykker, manifesterer de med AR-HIES ikke bindevæv eller skeletabnormiteter.,

hud påvirket af Hyper IgE-syndrom

et nyfødt udslæt eller eksem er ofte den første manifestation af AD-HIES. Pustulære og eksemlignende udslæt begynder normalt inden for den første måned af livet, der først påvirker ansigtet og hovedbunden. Hudabcesser er et klassisk fund i denne lidelse forårsaget af en særlig modtagelighed for infektioner med Staphylococcus aureus. Graden af inflammatoriske symptomer, såsom ømhed og varme, er ofte ret variabel. Udtrykket “kolde abscesser” anvendes på de læsioner, der mangler ydre tegn på betændelse på trods af tilstedeværelsen af pus., Forekomsten og sværhedsgraden af disse abscesser er væsentlignedsat med profylaktisk behandling med antibiotika mod Staphylococcus aureus.
dock8-mangelfulde patienter har også alvorlige eksemlignende udslæt, der starter tidligt i livet, skønt ikke nødvendigvis i den nyfødte periode. De lider også af tilbagevendende hudabcesser, som normalt er forbundet med Staphylococcus aureus-infektion. Alvorlige tilbagevendende eller vedvarende hud virale infektioner med Herpes simplex, Herpes zoster, og Molluscum contagiosum kan også være funktioner i DOCK8 mangel., Disse infektioner kan være persistente og er ofte vanskelige at behandle.

hud – og negleinfektioner med candida er fælles for både AD-og AR-HIES.

lunger påvirket af Hyper IgE-syndrom

tilbagevendende bakterielle pneumonier forekommer ofte hos patienter med AD-HIES. Pneumonias starter typisk i barndommen, og de hyppigste bakterielle isolater er Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, og Haemophilus influen .ae. Svampe lungeinfektioner, især med Aspergillus fumigatus, er også almindelige., I lighed med forekomsten af kolde hudabcesser kan disse pneumonier have færre symptomer end forventet hos en person med intakt immunitet. Denne relative mangel på symptomer og efterfølgende forsinkelse i klinisk præsentation kan bidrage til fremskreden sygdom og betydelig vævsskade inden identifikation og påbegyndelse af passende behandling. Sværhedsgraden af lungevævsskade og den efterfølgende fremkomst af kronisk lungesygdom er imidlertid højere hos patienter med AD-HIES sammenlignet med dem med AR-HIES., Infektionsinduceret vævsødelæggelse hos personer med AD-HIES kan give anledning til dannelse af pneumatocele (store hulrum i lungen), hvilket er et kendetegn ved AD-HIES med STAT3-mutationer.

Tilbagevendende lungeinfektioner med både gram-positive og-negative bakterier er almindelige hos patienter med AR-HIES med DOCK8 mangel, og de kan også føre til kronisk lungesygdom med skader på luftvejene (bronchiectasis) og lunge væv.,

Knogle-og Bindevæv Påvirket af Hyper IgE-Syndrom

Inddragelse af både bindevæv og knogler, væv, er en vigtig del af AD-HIES med STAT3 mutationer. Et asymmetrisk ansigtsudseende med fremtrædende pande og hage, dybtliggende øjne, bred næse, fortykket ansigtshud og en høj buet gane er typisk for denne sygdom. Disse funktioner udvikler sig i barndommen og bliver mere etablerede af ungdomsårene. Patienter med AD-HIES udviser hypere .tensibilitet af leddene., De lider ofte knoglebrud fra tilsyneladende ubetydelige traumer, og knogletæthed kan reduceres. Skoliose er almindelig og fremkommer typisk under ungdomsårene eller senere i livet. Smeltede kranieknogler (craniosynostosis) og ekstra eller unormalt dannede ribben eller hvirvler findes også oftere hos patienter med AD-HIES end i den generelle befolkning. Ingen af disse skeletabnormaliteter ses hos patienter med DOCK8-mangel.

tænder påvirket af Hyper IgE-syndrom

abnormiteter, der påvirker tandprotesen, er et andet almindeligt træk ved AD-HIES med STAT3-mutationer., Tilbageholdelse af primære (eller baby) tænder, selv efter at de permanente tænder er udbrudt, er et konsekvent fund. Reduceret resorption af primære tandrødder fører til manglende kaste primære tænder, hvilket igen forhindrer passende udbrud af permanente tænder. Denne abnormitet afsløres på panoramaudsigt over røntgenbilleder som Dobbelt rækker af tilbageholdte primære tænder, der overlejrer de permanente. Kirurgisk ekstraktion af de tilbageholdte primære tænder er nødvendig for sund tandprotese i denne lidelse. Børn, der har fået deres tilbageholdte primære tænder ekstraheret, har haft normal udbrud af deres permanente tænder., I modsætning til AD-HIES-patienter manifesterer de med AR-HIES på grund af dock8-mangelspatienter ikke abnormiteter i deres tandpræstation.

Andre Kliniske Fund af Hyper IgE-Syndrom

Dybt væv bylder er almindeligt forekommende hos patienter med AD-HIES, oftest forårsaget af stafylokokinfektioner.

både ad – og AR-HIES patienter har øget risiko for maligniteter, især lymfomer. Andre kræftformer beskrevet i STAT3-mangel inkluderer leukæmi og kræft i vulva, lever og lunge., Patienter med DOCK8-mangel er modtagelige for papillomavirusinduceret pladecellecarcinom og lymfomer. Autoimmune sygdomme har også været forbundet med begge typer HIES, men det ses oftest ved DOCK8-mangel.

dock8-mangelfulde patienter har mere symptomatisk neurologisk sygdom end dem, der har STAT3-mangel. Neurologiske manifestationer kan variere fra begrænset involvering, såsom i ansigtslammelse til mere alvorlige manifestationer, såsom hemiplegi (den ene side af kroppen lammet) og encephalitis., Årsagerne til de neurologiske komplikationer er ikke klare, men svampe, virale midler og vaskulitis kan være ansvarlige. Centralnervesystemet involvering er ansvarlig for et betydeligt antal dødsfald i denne lidelse.

laboratorieresultater af Hyper IgE-Syndrom

Både STAT3 og DOCK8 mangel påvirke immunsystemet og kan føre til immunologiske abnormiteter. Øgede serum – IgE-koncentrationer og eosinophil-tal er til stede i begge former for sygdommen., Det samlede antal hvide blodlegemer er typisk højt hos patienter med AD-HIES og STAT3-mutationer, men øges muligvis ikke hensigtsmæssigt under akut infektion. Neutropeni (lavt antal hvide blodlegemer kaldet neutrofiler) er rapporteret, men er ikke almindelig. Serum IgG, IgA, og IgM typisk er normale, selv om nogle personer med AD-HIES har mangler i en eller flere af disse immunoglobulin undertyper.,

patienter med AR-HIES og DOCK8-mangel udviser typisk meget høje eosinofile tal i det perifere blod i lyset af alvorligt lavt antal T-celler. De manifesterer io. – serum IgM-niveauer og undlader at opretholde specifikke antistofresponser ved vaccination.

diagnose af Hyper IgE-syndrom

diagnosen af HIES kan stilles baseret på en kombination af kliniske og laboratoriefund for begge typer HIES. Et forhøjet niveau af serum IgE er et næsten universelt fund hos disse patienter., Det er imidlertid ikke tilstrækkeligt alene at stille diagnosen, da patienter med andre tilstande, såsom svær eksem, kan udvise IgE-niveauer i HIES-området. Visse funktioner, såsom dannelse af pneumatocele i forbindelse med andre fund af HIES, understøtter stærkt diagnosen type 1 HIES.

et HIES-scoringssystem er tidligere udviklet på National Institutes of Health (NIH), der kan hjælpe med diagnosen type 1 HIES., I dette system, er patienter, der blev evalueret for eksistensen og intensiteten af følgende kliniske og laboratorie funktioner: nyfødte udslæt, eksem, hud, bylder, tilbagevendende infektioner i de øvre luftveje, lungebetændelse, lungekræft ændringer (hulrum), candidiasis, andre alvorlige infektioner, fatale infektioner, karakteristiske facial udseende, øget nasal bredde, høj gane, bevaret primære tandsæt, fælles hyperextensibility, frakturer med mindre traumer, skoliose, midterlinjen anatomiske abnormiteter, lymfom, høje serum IgE niveau, og eosinofili., Scoren korrelerer med sygdommens sværhedsgrad (scoringer på 0 til 15 upåvirket, 16 til 39 muligvis påvirket, 40 Til 59 sandsynligvis påvirket og 60 eller mere definitivt påvirket). Scoringssystemet er et særligt nyttigt værktøj til diagnose af AD-HIES, men mindre for AR-HIES. Endelig diagnose kan etableres med genetisk analyse af STAT3 og/eller DOCK8 gener.

nedsatte serum-IgM-koncentrationer og perifere blod-t-celletællinger er vigtige laboratoriefund af DOCK8-mangel., Fraværende DOCK8-protein i blodlegemer findes hos mere end 95% af patienterne med DOCK8-mangel og kan som sådan være nyttigt til at bekræfte diagnosen hos mistænkte patienter, men ikke til at udelukke det, hvis DOCK8-proteinekspression er normalt. Diagnosen hos sidstnævnte individer skulle etableres ved hjælp af DNA-sekventeringsmetoder.

Arv af Hyper IgE-Syndrom

Autosomal dominant HIES (med STAT3 mutationer) – AD-HIES forekommer hos både mænd og kvinder i alle etniske grupper, med tilsyneladende samme frekvens., I familier med mere end en berørt person er sygdomsoverførsel i overensstemmelse med autosomal dominerende arv. Hos de fleste patienter forekommer sygdommen sporadisk. STAT3 mutationer forårsager de fleste, hvis ikke alle, tilfælde af autosomale dominerende HIES. Mutationsanalyse af STAT3-genet ville muliggøre endelig diagnose og genetisk rådgivning.

Autosomal recessiv HIES (DOCK8 mangel) – de Fleste, men ikke alle, af de patienter, der har AR-HIES er fra blodsbeslægtet familie., Deletioner og mutationer i DOCK8-genet på kromosom 9 tegner sig for de fleste tilfælde, selvom nogle få patienter med AR-HIES har normalt DOCK8-gen. Mutationsanalyse af DOCK8-genet er vigtig for diagnose og genetisk rådgivning.

behandling af Hyper IgE syndrom

behandling af HIES forbliver stort set støttende. Antibiotisk profylakse med trimethoprim-sulfometho .asol er en hyppigt anvendt som profylakse mod tilbagevendende luftvejsinfektioner. Behandling af disse infektioner, når de opstår, bør påbegyndes straks., I betragtning af at patienter med HIES lider af betydelig eksem og hudinfektioner, og at den kompromitterede hud tilbyder en indgangsportal til patogener for at forårsage dybt siddende infektioner, er hudpleje og hurtig behandling af hudinfektioner en vigtig komponent i HIES-ledelsen. Når eksemet er alvorligt, kan topiske fugtgivende cremer og begrænset brug af topiske steroider hjælpe med at opnå heling. Antiseptiske behandlinger af huden i høj grad reducere bakteriel byrde i huden uden at føre til fremkomsten af antibiotikaresistente bakterier.,

hudabcesser kan kræve snit og dræning, men kan stort set forhindres med profylaktiske orale antibiotika. Profylaktiske antibiotikas rolle er ikke blevet undersøgt nøje, men der er generel enighed til fordel for anvendelse af antibiotika mod Staphylococcus aureus i begge HIES-grupper. Lunge og andre dybe væv abscesser kan kræve dræning eller resektion. Efter opløsningen af akutte pneumonier danner lungecyster eller hulrum steder til kolonisering med Pseudomonas aeruginosa, Aspergillus og andre svampearter., Disse superinfektioner kan være et vanskeligt aspekt af HIES. Potentielle ledelsesstrategier inkluderer kontinuerlig behandling med svampedræbende stoffer og/eller aerosoliserede antibiotika.

Candidiasis af fingernegle, mund eller vagina i HIES spredes sjældent til dybere væv og reagerer godt på orale antifungale midler. Selvom overforbrug af antibiotika og svampemidler frarådes generelt med “normale” patienter på grund af bekymring for udvælgelse til resistente organismer, efterlader underbrug af antibiotika hos HIES-patienter denne gruppe i fare for infektioner, der er svækkende og farlige.,

et bemærkelsesværdigt træk ved HIES er, hvor godt patienterne kan føle (og vises), når de har en infektion. For eksempel, selv med tegn på en betydelig infektion ved fysisk undersøgelse og røntgenbekræftelse af lungebetændelse, kan en HIES-patient nægte at føle sig syg og kan ikke se behovet for invasiv diagnostisk test eller langvarig behandling. Desuden er læger, der ikke er bekendt med HIES, tøvende med at tro på, at patienter, der ikke virker meget syge og forekommer omtrent det samme som normalt, virkelig kan være ret syge.,

dårlige antistofresponser på vaccination i både AD – og AR-HIES giver støtte til brugen af immunoglobulinerstatningsterapi hos disse patienter. Den rolle, som interferon-gamma, granulocyt-kolonistimulerende faktor eller andre immunmodulatorer spiller i HIES, er imidlertid uprøvet. Knoglemarvstransplantation er helbredende for AR-HIES med DOCK8 mangel og anbefales i betragtning af den alvorlige sygdom og den livslange risiko for at udvikle dødelige komplikationer, herunder infektioner, autoimmunitet og maligne sygdomme., I modsætning hertil klarer AD-HIES-patienter sig generelt godt med intensiv terapi og understøttende pleje, og knoglemarvstransplantation anbefales ikke til disse personer.

Forventninger til Patienter med Hyper IgE-Syndrom

Patienter med begge typer af HIES kræver konstant årvågenhed med hensyn til infektioner og udvikling af kroniske lungesygdomme. Ved tidlig diagnose og behandling af infektioner klarer de fleste patienter med AD-HIES sig ret godt. Den mere alvorlige karakter af AR-HIES bør hurtigt overveje knoglemarvstransplantation, hvilket er helbredende., Genetisk rådgivning rådes til familier med HIES børn og er især vigtigt for de familier, hvor indavl er involveret.

uddrag fra IDF-patienten& Familiehåndbog for primære immundefektsygdomme femte udgave. Ophavsret 2013 af Immune Deficiency Foundation, USA. Denne side indeholder generelle medicinske oplysninger, som ikke kan anvendes sikkert på ethvert enkelt tilfælde. Medicinsk viden og praksis kan ændre sig hurtigt. Derfor bør denne side ikke bruges som erstatning for professionel medicinsk rådgivning.