abstrakt
formål. At evaluere effektiviteten af collagen cross-linking (C .l) et år efter behandling for keratoconus sammenlignet med ingen behandling ved at opsummere randomiserede kontrollerede forsøg (RCT ‘ er) ved hjælp af en systematisk gennemgang. Metode. Forsøg, der opfylder udvælgelseskriterierne, blev vurderet kvalitet, og dataene blev uddraget af to uafhængige forfattere., Resultatet parametre, der indgår maksimale keratometry (), cornea tykkelse på det tyndeste punkt, bedste skuespil-korrigerede synsstyrke (BSCVA), ukorrigeret synsstyrke (UCVA), sfæriske ækvivalent (SE) brydning, og cylindrisk refraktion et år efter CXL. Vi sammenlignede ændringerne i ovenstående parametre med kontrolgruppen. Resultat. Vi identificerede fem RCT ‘ er, der involverede 289 øjne, der opfyldte kriterierne for denne systematiske gennemgang. Ændringerne i BSCVA fra baseline til et år viste en signifikant forskel mellem de to grupper., Der var ingen statistisk signifikant forskel mellem de to grupper for ændringer i hornhindetykkelse og cylindrisk brydning. Vi har ikke foretaget en meta-analyse i, UCVA, og SE refraktion, fordi deres værdier var større end 50%. Konklusion. I henhold til den systematiske gennemgang, CXL, kan være effektiv i at bremse progression af keratoconus for et år, under visse betingelser, selv om det er begrænset på grund af den betydelige heterogenitet og mangel på Rkf.
1., Introduktion
Keratoconus er karakteriseret som en bilateral, ikke-inflammatorisk, progressiv hornhindeektasi . Det resulterer i hornhinde udtynding og fremspring, progressiv nærsynethed, og uregelmæssig bygningsfejl. Selvom kun 26, 8% af patienterne med keratoconus skrider frem til at kræve hornhindetransplantation til visuel bedring , er keratoconus stadig den mest almindelige indikation for hornhindetransplantationskirurgi .
Corneal collagen tværbinding (C .l) blev først introduceret af .ollensak et al. som en lovende teknik til at bremse eller stoppe progressionen af keratoconus ., I C .l administreres riboflavin (vitamin B2) sammen med ultraviolet A (UVA, 365 nm). Interaktionen mellem riboflavin og UVA fører til dannelsen af reaktive o .ygenarter, hvilket fører til dannelsen af yderligere kovalente bindinger mellem kollagenmolekyler med deraf følgende biomekanisk afstivning af hornhinden . Siden den første kliniske undersøgelse blev offentliggjort af .ollensak et al. , har der været et stigende antal offentliggjorte undersøgelser, der rapporterer sikkerheden og effektiviteten af behandlingen ved at bremse eller standse progressionen af keratoconus., C .l modtog Food and Drug Administration godkendelse i 2016 i USA . Tidligere undersøgelser er imidlertid begrænset af deres mangel på en kontrolgruppe og relativt kortvarig opfølgning, især i betragtning af den iboende variation i løbet af keratoconus og den begrænsede reproducerbarhed af måling af resultatparametre . Flere undersøgelser med fokus på den vellykkede behandling af keratoconus med CXL er blevet udført og offentliggjort som randomiserede kontrollerede forsøg (Rkf)., Tidligere meta-analyser og en Cochrane-gennemgang af alle offentliggjorte Rkf af CXL til behandling af keratoconus forsøgt at verificere effekten af CXL som behandling i stabiliseringen af keratoconus, men en meta-analyse af Li et al. inkluderet en kort sigt RCT med en opfølgning tre måneder postoperativt , og Cochrane review ankom til overbevisende resultater på grund af lav kvalitet af dokumentation og små sample størrelser af Rkf er gennemført indtil August 2014 . Li et al. beregnet resultaterne uden at justere den postoperative tidsperiode, og de brugte to undersøgelser fra samme forfattere, nemlig Witittig-Silva., Sykakis et al. gennemgik tre RCT ‘ er for at afgøre, om der er bevis for, at C .l er en effektiv behandling sammenlignet med ingen behandling for at standse progressionen af keratoconus. Deres Cochrane-gennemgang var imidlertid ikke i stand til at foretage en kvantitativ syntese af beviserne på grund af det lille antal RCT ‘ er. De to andre meta-analyser omfattede komparative og retrospektive studier, som kan mangle evidens . Vores hypotese er, at C .l kan være effektiv til at standse udviklingen af keratoconus til langsigtede opfølgninger., Formålet med denne undersøgelse er at evaluere effektiviteten af C .l et år efter behandling af keratoconus sammenlignet med ingen behandling ved at gennemføre en systematisk gennemgang af litteraturen.
2. Materialer og metoder
2.1. Studievalg
to korrekturlæsere søgte databaserne MEDLINE, EMBASE og Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) for publikationer fra 1.januar 2003 til 31. December 2015. Vores søgning blev udført den 1. januar 2016., Den første offentliggjorte forsøgsrapport, der evaluerer effekten af C .l hos patienter med keratoconus, blev offentliggjort i 2003 ; derfor brugte vi 2003 som udgangspunkt for litteratursøgningen. Nøgleordene i vores søgning strategi omfatter “corneal cross-linking”,” corneal collagen cross-linking”,” collagen cross-linking”, og”keratoconus”. To korrekturlæsere gennemgik titler og abstracts af søgeresultaterne og hentede fuldtekstartikler, hvis titlen eller abstraktet syntes at opfylde kriterierne for denne anmeldelse.
2.2., Undersøgelses inklusions-og udelukkelseskriterier
undersøgelser blev inkluderet, hvis de diskuterede diagnosen progressiv keratoconus (Amsler-Krumeich grad I og III) . Vi defineret progression af keratoconus som en stigning på mindst 0,75 dioptri (D) i den stejleste keratometry, en nedbrydning af synsstyrken, og en stigning på 0,75 D eller mere i manifestet cylinder i løbet af de foregående 12 måneder. Vi inkluderede undersøgelser, der havde et års minimum opfølgningstid og fulgte Dresden-protokollen for C .l. Da det samme forsøg blev tegnet af en screening, brugte vi den seneste forsøgsrapport., Kun undersøgelser inklusive deltagere i menneskelig forskning og offentliggjort på engelsk blev inkluderet. Vi udelukkede undersøgelser, der omfattede patienter med en historie af hornhinde kirurgi og cornea pachymetri mindre end 300 mm. Artikler på hornhinde kollagen cross-linking kombineres med andre behandlinger, såsom topografi-guidede photorefractive keratectomy eller intrastromal hornhinde ring segmenter, var udelukket. Vi udelukkede også kohortundersøgelser, case-control-undersøgelser og undersøgelser, der ikke brugte en tilfældig metode til prospektivt at tildele deltagere til to grupper.,
Vi inkluderede forsøg, der sammenlignede C .l med kontralaterale øjne uden behandling eller øjne fra forskellige keratoconus-patienter. Øjne, der modtog riboflavin oftalmisk opløsning alene, da sham-kontrollen blev udelukket. Alle artikler, som vi fandt, blev omhyggeligt gennemgået for at vælge dem, der rapporterede originale kliniske data før og postoperativt. Data fra tidligere rapporterede tilfælde indeholdt i forskellige artikler blev udeladt for at undgå overlapning af data.
2, 3., Vurdering af Risikoen for Bias i de Inkluderede Studier
To revision forfatterne uafhængigt vurderet risikoen for bias i de inkluderede studier i overensstemmelse med Cochrane Handbook for Systematiske Reviews af Interventioner med følgende parametre: tilstrækkeligheden af sekvens generation; tildeling fortielse; blinding af deltagere, personale, og resultatet bedømmere ufuldstændige resultatet data; og selektiv resultatet rapportering. Uoverensstemmelser blev løst ved diskussion.
2.4.,reden punkt ved hjælp af ultralyd pachymetri(iii)Bedste brille-korrigerede synsstyrke (BSCVA): visual acuity berigtiget ved kun briller(iv)Ukorrigeret synsstyrke (UCVA): den synsstyrken uden korrektion
Vores sekundære resultater, var følgende:(i)Sfærisk ækvivalent (SE) brydning: manifestet subjektive refraktion af SE(ii)Cylindrisk brydning: manifestet subjektive refraktion af cylinder
Bedste-korrigerede synsstyrke med en kontaktlinse var medtaget i denne analyse, fordi den evaluering af synsstyrken var begrænset til BSCVA eller UCVA i de fleste tidligere forsøg.,
2, 5. Dataekstraktion
to korrekturlæsere udtrækkede uafhængigt data fra de inkluderede forsøg ved hjælp af en standardiseret form. Vi indsamlede ovenstående resultatmålinger og detaljer om interventionerne, såsom indstilling, prøvestørrelse, alder , gennemsnitlig baseline, kontroldesign, og opfølgningsperiode. Vi anmodede om de upublicerede data fra de tilsvarende forfattere af de enkelte forsøg via e-mail og ventede på deres svar i seks måneder.
2, 6., Vurdering af Heterogenitet
Vi har planlagt at vurdere heterogenitet ved at kigge på de kliniske og metodologiske mangfoldighed af de inkluderede undersøgelser og ved at undersøge skoven plots og I2 statistik, som beskrevet i Cochrane Handbook for Systematiske Reviews af Interventioner .
2, 7. Datasyntese og statistisk analyse
Vi undersøgte undersøgelsesegenskaberne og I2-statistikken som beskrevet ovenfor. Vi gennemførte ikke en meta-analyse, hvis der var betydelig heterogenitet. En i2-værdi større end 50% blev betragtet som bevis for betydelig heterogenitet.,
for sammenligninger, hvor det var hensigtsmæssigt at foretage en metaanalyse, beregnede vi vægtede gennemsnitlige forskelle og 95% konfidensintervaller (CIs). Vi brugte en fi effected-effect model, hvis der var tre eller færre undersøgelser og en random-effects model, hvis flere undersøgelser var tilgængelige. Den statistiske mulighed, der blev brugt til denne analyse, var den vægtede gennemsnitlige forskel til sammenligning af gennemsnitlige ændringer ± standardafvigelsesværdier for hver parameter fra baseline til et års opfølgning mellem undersøgelses-og kontrolgrupperne. Alle statistiske analyser blev udført med RevMan soft .are (version 5.,2, Information Management Systems Group, Cochrane Samarbejde).
3. Resultater
3.1. Resultater af søgningen
der var 1073 artikler relevante for søgeord. Efter screening af titler og abstracts udelukkede vi 993 undersøgelser. Af de 80 publikationer, der oprindeligt blev betragtet som potentielt relevante, udelukkede vi 75 undersøgelser, fordi de ikke opfyldte de foruddefinerede inkluderingskriterier (Figur 1). Fem potentielle RCT ‘ er, der involverede 289 øjne, blev inkluderet i denne systematiske gennemgang ., Som det samme forsøg udelukkede vi syv publikationer, der var sammensat af seks undersøgelser af Greenstein et al. og en af Silvaittig-Silva et al. Vi opnåede de primære og sekundære resultatdata ved et års opfølgning som upublicerede oplysninger fra O ‘ Brart et al. og Lang et al. . Data om vores primære og sekundære resultater var tilgængelige i papirerne af Greenstein et al. , Witittig-Silva et al. , og Seyedian et al.
3, 2., Karakteristika for de inkluderede undersøgelser
tabel 1 viser de vigtigste egenskaber ved de inkluderede forsøg. Tre af de fem forsøg var undersøgelser, der brugte det kontralaterale øje som kontrol; det kontralaterale øje blev matchet til progression af keratoconus, og alder og køn matchning var ikke påkrævet. To undersøgelser anvendte to forskellige populationer, der matchede grupper for alder og progression af keratoconus. Ingen beskrivelse af den gennemsnitlige alder var tilgængelig i papiret ved Greenstein et al.,
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| First author., | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.3. Primære resultater
data blev rapporteret af alle fem inkluderede undersøgelser (figur 2). Alle fem undersøgelser viste en reduktion i på et år. To undersøgelser var marginalt statistisk signifikante, mens de andre tre favoriserede C .l. Vi gennemførte ikke en meta-analyse, fordi i2 var 81%.,
de tyndeste hornhindetykkelsesdata blev rapporteret af tre af de fem undersøgelser, der kvalificerede sig til optagelse i vores undersøgelse (figur 3). Vi observerede bevis for ingen signifikant statistisk heterogenitet som angivet med en i2 på 35%., Den tyndeste cornea tykkelse skov parceller viste ingen signifikant forskel i ændringen efter et-års follow-up mellem de to grupper (weighted mean difference = 1.46; 95% CI, -2.27 at 5.68; p = 0.50). Witittig-Silva et al. rapporterede, at tykkelsen på det tyndeste punkt ikke viste nogen signifikant forskel i øjnene efter c .l-behandling efter 12 måneder, mens dens værdi faldt i kontroløjnene. I modsætning hertil O ‘ Brart et al. rapporterede, at det tyndeste punkt forblev stationært i både post-C .l og kontrol øjne., Hvorvidt ændring i det tyndeste punkt efter C .l i keratoconus forekommer, er således kontroversielt.
BSCVA blev rapporteret af fire ud af fem undersøgelser, der kvalificerede sig til optagelse i vores undersøgelse (figur 4). Vi fandt bevis for ingen signifikant statistisk heterogenitet som angivet med en i2 på 0%. Ændringen i BSCVA viste en betydelig forskel mellem CXL-og kontrolgrupper, der er baseret på vores data syntese af fire Rkf under et-års observationsperiode, som det vægtede gennemsnit forskel i værdien var -0.09 (CI, -0.14 at -0.04; p = 0.0005). Resultatet viste, at C .l var favoriseret til BSCVA., Værdien synes imidlertid ikke for klinisk meningsfuld, fordi den er mindre end en linje på et øjendiagram og er inden for typisk test-retest-variabilitet. UCVA blev rapporteret af tre ud af fem undersøgelser, der kvalificerede sig til optagelse i vores undersøgelse (figur 5). Vi gennemførte ikke en meta-analyse, fordi i2 var 57%. Selvom C .l-behandling ikke er beregnet til at forbedre synsskarpheden, kan de inducerede ændringer i hornhindetopografi resultere i en sådan forbedring sekundært. Blandt nylige undersøgelser med 12-måneders opfølgningsdata, o ‘ Brart et al., rapporterede, at BSCVA steg med to linjer i seks (43%) øjne og med en linje i seks (20%) øjne. Vi antager, at resultaterne af denne analyse af C .l fortsat understøtter effektiviteten af denne behandling i progressiv keratoconus med en forbedring af BSCVA 12 måneder efter c .l.
3.4. Sekundære resultater
se-brydningsdataene blev rapporteret af tre af de fem undersøgelser, der kvalificerede sig til optagelse i vores undersøgelse (figur 6)., Vi gennemførte ikke en meta-analyse, fordi i2 var 66%. De cylindriske brydningsdata blev rapporteret af fire af de fem undersøgelser, der kvalificerede sig til optagelse i vores undersøgelse (Figur 7). Vi observerede bevis for ingen signifikant statistisk heterogenitet som angivet med en i2 på 46%. Den cylindriske brydning skov parceller viste ingen signifikant forskel i ændringen efter et-års follow-up mellem de to grupper (weighted mean difference = -0.25; 95% CI, -0.76 at 0.26; p = 0.34)., En lignende gennemgang blev for nylig offentliggjort, hvilket antydede, at godt udførte langsigtede RCT ‘ er og forfining i teknikker stadig var nødvendige for at undersøge den potentielle fordel ved C .l ved at bremse eller vende progression af keratoconus.
3, 5. Bevisets Kvalitet
risikoen for bias i inkluderede undersøgelser er opsummeret i tabel 2. Der blev ikke observeret uoverensstemmelser mellem de to korrekturlæsere., De fleste undersøgelser gav utilstrækkelige oplysninger til at afgøre, om den blinde resultatvurdering og selektiv rapportering var tilstrækkelig. Med hensyn til risiko for bias, selvom alle fem forsøg havde lav risiko for bias for sekvensgenerering og allokering skjul, var forsøgene i høj risiko for bias for blinding af undersøgelsesdeltagere og personale. Maskering af efterforskerne, der indsamlede de postoperative data, var uklar i tre ud af de fem forsøg. Et forsøg (Silvaittig-Silva 2014) havde en relativt høj risiko for slid bias .,/td>
vi vurderede heterogenitet ved at undersøge i2-statistik. , UCVA og SE refraktion skovområder havde i2 værdier større end 50%, som betragtes som statistisk signifikant heterogenitet. Vi antager, at disse potentielle forskelle mellem forsøg kan henføres til kontrolgruppen i hver RCT. Tre forsøg brugte det andet øje hos den samme patient som kontrollen, men to brugte forskellige patienter., Forskellene i baseline karakteristika hos de inkluderede patienter kan også påvirke heterogeniteten af disse undersøgelser. Vi fandt store forskelle i den gennemsnitlige baseline mellem de inkluderede undersøgelser.
4. Diskussion
denne systematiske gennemgang har flere begrænsninger, der bør tages i betragtning, når resultaterne overvejes. For det første giver det lille antal sager pr.forsøg og det samlede antal sager i denne systematiske gennemgang disse analyser lav effekt., Ikke desto mindre giver denne gennemgang mere kraftfulde beviser end de enkelte rapporter alene, og vi er ikke opmærksomme på andre lignende systematiske anmeldelser. For det andet kunne vi kun inkludere data fra offentliggjorte artikler, og bias kunne introduceres, hvis der findes undersøgelser med små eller forskellige effekter, men ikke er blevet offentliggjort. For det tredje, i vores systematiske gennemgang, nogle RCT ‘ er brugte det andet øje hos den samme patient som kontrollen, hvilket muligvis ikke er passende, fordi keratoconus er asymmetrisk, og der kan være forskelle mellem en persons øjne. Jain et al., gennemgået de relevante metoder til kontrol øjne i RCT design. Der var dog kun to RCT ‘ er, der brugte forskellige patienter som kontroller. Yderligere RCT ‘ er med forskellige patienter som kontroller er nødvendige for at bekræfte de nuværende resultater. For det fjerde vurderede vi ikke minimum keratometri og intraokulært tryk. En tidligere metaanalyse af RCT ‘ er afslørede, at der var en signifikant forskel i ændringen i minimum keratometri mellem C .l og kontrolgrupper, men ikke i intraokulært tryk ., Disse to parametre er muligvis ikke kritiske for evalueringen af C .l som behandling af keratoconus.
Vi kunne beregne den vægtede gennemsnitlige forskel i nogle parametre, såsom tyndeste hornhindetykkelse, BSCVA og cylindrisk brydning, fordi deres i2-værdier var mindre end 50%. I2 er en måling af heterogenitet. Selvom 50% kunne være vilkårlig, blev den vidt brugt som en cutoff-værdi til at bedømme en højere heterogenitet . En højere heterogenitet kan skyldes forskelle i studiedesign, metodologi og sande effekter., De potentielle kilder til heterogenitet bør undersøges yderligere for bedre fortolkning af resultaterne fra den systematiske gennemgang.
denne systematiske gennemgang viste, at alle forsøg viste en reduktion i i løbet af den etårige observationsperiode. Meta-analysen af Li et al. viste, at ændringerne i og BSCVA var signifikante hos patienter, der fik C .l sammenlignet med kontrolgrupper. Deres analyse omfattede imidlertid en tre måneders opfølgning RCT og var begrænset til forsøg, der blev offentliggjort i 2014. Vi opdaterede vores anmeldelse for at inkludere yderligere to RCT ‘ er fra 2015., Den systematiske gennemgang og meta-analyse af Chunyu et al. konkluderede, at C .l er effektiv til at standse progressionen af keratoconus i mindst et år. De gennemgik imidlertid undersøgelser, der ikke kun omfattede RCT ‘ er, men også prospektive kontrollerede undersøgelser og retrospektive undersøgelser med henvisning til manglende bevis. I deres gennemgang brugte de pre-C .l-værdien for det samme øje som kontrolværdien., I den nuværende systematiske gennemgang af RCT ‘ er inkluderede vi to undersøgelser, der brugte forskellige patienter som kontrol, hvilket har tilstrækkeligt bevis, fordi keratoconus er en bilateral, asymmetrisk sygdom med forskellige progressionshastigheder. Sykakis et al. skrev en Cochrane Revie., der vurderede progressionen 12 måneder efter C .l i tre RCT ‘ er offentliggjort i 2014. Ved at inkludere to RCT ‘ er, der blev offentliggjort i 2015, kunne vi repræsentere mere opdaterede beviser. Meta-analysen af Meiri et al. i 2016 omfattede befolkningsbaserede prospektive og retrospektive undersøgelser., De fokuserede ikke deres analyse på RCT ‘ er, hvilket kunne give det bedste bevis for effektiviteten af C .l til en klinisk tilstand. Derfor, baseret på RCT ‘ er, kunne vores systematiske gennemgang give et højere niveau af bevis, der understøtter brugen af C .l til styring af keratoconus.
sammenfattende kan C .l være effektivt til at standse progressionen af keratoconus i mindst et år under visse betingelser. Imidlertid, beviser er begrænset på grund af den betydelige heterogenitet og mangel på RCT ‘ er. Yderligere RCT ‘ er er nødvendige for at bekræfte disse fund.,
offentliggørelse
forfatterne alene er ansvarlige for indholdet og skrivningen af papiret. Forfatterne har ingen økonomisk eller proprietær interesse i materialer nævnt heri.
interessekonflikter
forfatterne rapporterer ingen interessekonflikter.
Skriv et svar