Melanocytisk Nevi, herunder atypisk Nevi (dysplastisk Nevi, Nevus med Arkitektonisk lidelse og cytologisk atypi)

er du sikker på diagnosen?

En oversigt over modermærker

Melanocytic modermærker (typisk forkortet til “modermærker”) er benigne neoplasmer af melanocytter, der findes i huden og er almindeligvis omtales som “muldvarpe.”Nevi forekommer ofte først i barndommen, selvom nogle nevi kan være til stede ved fødslen (såkaldt “medfødt nevi”)., Nevi almindeligt fortsætte med at udvikle sig til tidlig voksenalderen, med mange patienter, der har skiftende muldvarp mønstre i deres teenageår og begyndelsen af 20 ‘erne. udviklingen af nye almindelige nevi tendens til at bremse som patienten fortsætter med at alder, selv om nye nevi kan fortsætte med at udvikle sig til 40’ erne og videre.

Nevi findes næsten universelt i den voksne befolkning, hvor den gennemsnitlige kaukasiske voksen har mellem 15 og 40 nevi, der er mindst 2 mm i diameter (Figur 1). Ikke-kaukasiere har i gennemsnit færre nevi end kaukasiere gør., En klassisk fælles erhvervet modermærke (også kaldet “almindelige modermærke”) er typisk mindre end 5 mm i største diameter, rund, symmetrisk, og ret så begrænset i sin kliniske udseende, med en endnu brune pigmentering, selv om intensiteten af pigmentering kan variere enormt fra brun til næsten sort.

Figur 1.

Nogle modermærker kan forekomme amelanotic på klinisk undersøgelse, med dem, modermærker, der optræder red snarere end brun, med nogen indlysende pigmentering. Nevi kan være enten makulær eller papulær, afhængigt af placeringen af melanocytter i huden, med papulære læsioner, der har flere melanocytter i dermis end makulære læsioner.

dysplastisk Nevi

Nevi, der har uregelmæssige træk, kaldes ofte “dysplastisk nevi” eller “atypisk nevi” (figur 2-7)., Brugen af udtrykket “dysplastiske modermærke” forvirrende, og kontroversiel, da udtrykket bruges til at beskrive både læsioner med et atypisk kliniske udseende på huden, såvel som dem, der med et atypisk udseende mikroskopisk; disse er to overlappende, men ikke identiske grupper., Det er blevet foreslået, at udtrykket “dysplastiske modermærke” undgås helt, med udtrykket “atypisk nævus”, der bruges til klinisk atypiske læsioner, og udtrykket “modermærke med arkitektoniske lidelse og cytologiske atypi” bruges for modermærker med mikroskopiske dysplasi, selv om udtrykket “dysplastiske modermærke” (også kaldet en “Clark’ s modermærke”) er stadig udbredt til at beskrive begge typer af læsioner.

Figur 2.

Figure 3.

Figure 4.

Figure 5.

Figure 6.

Figure 7.

Klinisk dysplastiske modermærker

Der er ingen almindeligt accepteret definition for klinisk dysplastiske modermærker, selv om alle definitioner dele princippet om, at disse læsioner er atypiske i deres udseende, i forhold til en “almindelig” common erhvervet modermærke., På University of Pennsylvania, i det center, hvor den første forfatter praksis, følgende kriterier for klinisk dysplasi er anvendt:

læsionen skal være mindst 5 mm i største diameter

læsionen skal have en vis variation i farve af læsionen og nogle uregelmæssigheder på grænsen af læsionen (enten den læsion, er ikke helt runde, eller læsion ‘ s grænsen er ikke meget skarp, med nogle “uskarphed” til kanten, hvilket gør det svært at fortælle præcis, hvor læsionen ender

Der skal være mindst en del af den læsion, der er forkalket.,

andre steder bruger dog forskellige kriterier, med en anden størrelse cutoff brugt, eller i nogle tilfælde slet ikke brugt.

ud over de ovennævnte kriterier kan klinisk dysplastisk nevi variere fra “almindelig” Almindelig erhvervet nevi på andre måder. Dysplastiske nevi er ofte mere ovoide end runde. Desuden kan læsionen have dele, der er papulære og dele, der er makulære. Et sådant mønster er det såkaldte “stegte æg” udseende, hvor den centrale del af en dysplastisk nevus hæves med en perifer makulær komponent., Patienter, der har dysplastisk nevi, har ofte også et øget antal almindelige erhvervede nevi.den differentielle diagnose for nevi og dysplastisk nevi inkluderer klinisk andre pigmenterede læsioner i huden, såsom seborrheic keratoser, lentigener og pigmenterede basalcellekarcinomer såvel som melanom. Dermoskopi kan være nyttigt at bestemme afstamning samt diagnose. Den endelige bestemmelse af diagnosen kan kun foretages ved mikroskopisk undersøgelse, hvilket ofte betyder, at læsionen skal biopsieres.,

mikroskopisk dysplastisk nevi

de definerende træk for mikroskopisk dysplastisk nevi er helt forskellige; nogle korrelerer med kliniske træk, men nogle gør det ikke. Ikke alle klinisk atypiske nevi vil demonstrere arkitektonisk lidelse og cytologisk atypi mikroskopisk, og vice versa. Mikroskopisk kan dysplastisk nevi (DN) være sammensatte eller junctional melanocytiske proliferationer (figur 8-10). Som med definitionen af en klinisk dysplastisk nevus, vil kriterierne for diagnosticering af en nevus med mikroskopisk dysplasi variere afhængigt af institutionen., På MD Anderson Cancer Center, hjeminstitutionen for de sidste to forfattere af dette manuskript, udpegning af en mikroskopisk dysplastiske modermærke, der omfatter følgende kriterier:

Et absolut krav, at tilstedeværelsen af en host reaktion på den atypiske melanocytic spredning, der består af to dele: en inflammatorisk infiltrat og en fibrotisk svar. Det inflammatoriske infiltrat består af en variabel lymfohistiocytisk infiltrat i den overfladiske dermis ledsaget af pigmenterede makrofager., Dette er forbundet med fibroplasi i den papillære dermis, som typisk accentueres omkring siderne og spidserne af rete-højderne.

den histologiske betegnelse af “dysplasi” i melanocytiske læsioner kræver tilstedeværelse af både arkitektonisk lidelse såvel som tilfældig cytologisk atypi af melanocytter., På MD Anderson Cancer Center, arkitektoniske atypi er vurderet baseret på følgende seks parametre: circumscription (om junctional spredning ender i en særskilt rede eller som en utydelig spredning af enkelte celler mod periferien af læsion), sammenhold af reder, sammenløbet (uanset om der er fusion mellem tilstødende rete i mere end 50% af læsion), symmetri af læsionen og/eller det tilhørende host reaktion, tilstedeværelsen af opadgående pagetoid migration (suprabasal melanocytter), og en spredning af en enkelt celle melanocytter overvejende over reder., Den cytologiske atypi, der findes i DN, beskrives klassisk som “tilfældig” snarere end ensartet og inkluderer sådanne ændringer som cytoplasmatisk og nuklear forstørrelse, nuklear pleomorfisme med anisochromatisme og tilstedeværelsen af en varierende iøjnefaldende nukleolus. Cytologisk atypi vurderes ved at sammenligne kernestørrelsen af melanocytter langs dermal-epidermal krydset med den af de tilstødende keratinocytter.

en mikroskopisk dysplastisk nevus kan være enten kryds eller forbindelse., Generelt, en junctional DN består af en spredning af en variabel kombination af enkelt og indlejrede melanocytter langs dermal epidermal krydset med en host reaktion, arkitektoniske typia og cytologiske atypi som defineret ovenfor. En forbindelse DN indeholder desuden en dermal proliferation af indlejrede melanocytter, der udviser modning, defineret som en progressiv dispersion som enkelte melanocytter blandt kollagenfibre med en samtidig formindskelse af cellestørrelse med nedstigning i dermis., Derudover udviser en sammensat DN typisk en junctional proliferation af melanocytter, der strækker sig sideværts ud over de dermale reder af melanocytter (“skulder”) .

Figur 8.

Figur 9.

Figur 10.

Mikroskopisk dysplastiske modermærker er almindeligt i kvalitetsklasser ifølge en tre-differentieret ordning—som mild, moderat og svær—som en funktion af graden af cytologiske og arkitektoniske atypi., Nogle dermatopatologer foretrækker en enkelt klasse, der inkorporerer graden af cytologisk og arkitektonisk atypi sammen, mens andre foretrækker at klassificere hver af disse kvaliteter separat.

anvendelse af immunhistokemi, når de evaluerer melanocytic læsioner har vist sig som et nyttigt accessoriske test, når udpegning af benign vs. malign (dvs mellem DN og modermærkekræft) er ikke umiddelbart fremgår på histopatologisk grund alene. Standardpanelet af antistoffer indsat til disse typer læsioner omfatter HMB-45 (anti-gp100), anti-MART1 og anti-MIB1 (anti-Ki-67)., HMB-45 og MART1 antistoffer fremhæver omfanget af den intraepidermale melanocytiske proliferation: graden af enkeltceller og den opadgående pagetoid migration i epidermis.

HMB-45 har bestemt værktøj som en afspejling af kvaliteten af den dermale modning sekvens, da melanocytter i et modermærke, der typisk udviser en progressiv reduktion af reaktivitet med antistoffer for HMB-45 med ned i dermis (dette spejler den morfologiske modning rækkefølge, der er beskrevet ovenfor)., I modsætning hertil mangler melanomer modning i deres dermale komponent og udviser som sådan ujævn reaktivitet med antistoffer mod HMB-45. Endelig vurderes det proliferative indeks af MIB-1.

Nevi (banal eller DN) udviser typisk mindre end 1% til 5% mærkning med MIB1 (anti-Ki-67), og reaktive celler bør begrænses til den overfladiske dermis (dvs.formindsket proliferativt indeks med nedstigning i dermis). I modsætning, melanomer udviser en meget højere proliferativ hastighed med MIB1, og reaktivitetsmønsteret er heterogent og ujævn—forekommer tilfældigt inden for den dermale komponent., Ved MD Anderson Cancer Center anvendes en dobbelt immunhistokemisk undersøgelse (en kombination af antistoffer mod MART-1 og Ki-67) for at forbedre evnen til at diskriminere det proliferative indeks i melanocytter specifikt. Dette er især nyttigt i melanocytiske læsioner indeholdende en udtalt infiltration af baggrundslymfocytter.

Hvem er i fare for at udvikle denne sygdom?

næsten alle voksne vil have mindst en melanocytisk nevus et eller andet sted i huden., Antallet af almindelige erhvervede nevi ser ud til at være relateret både til genetiske aspekter (med nogle familier, der er mere “moley” end andre; et øget antal moler ses også hos mere retfærdige patienter og dem med lysere øje-eller hårfarve) og til soleksponering, med et større antal almindelige nevi fundet hos patienter med en mere omfattende historie med soleksponering. Det anslås, at 55% – 60% af variationen mellem to forskellige mennesker med hensyn til antallet af mol, der findes på deres hud, skyldes genetisk makeup, hvor resten af forskellen kommer fra miljøfaktorer.,

ud over at være mere almindelig hos patienter med en mere omfattende soleksponeringshistorie, findes almindeligt erhvervet nevi i øget antal på områder af kroppen, der er klassisk soleksponeret. Såkaldte” dobbeltdækkede ” områder, såsom balderne, hvor man typisk bærer to lag tøj, har normalt færre almindelige nevi end områder af kroppen, der klassisk er soleksponerede.,

i modsætning hertil ser klinisk dysplastisk nevi ikke ud til at have et så stærkt forhold til soleksponering som almindelig erhvervet nevi, hvor en højere andel af dysplastisk nevi findes i dobbeltdækkede områder, end man ville se med almindelig erhvervet nevi. Imidlertid har dyplastisk nevi sandsynligvis stadig et forhold til soleksponering, især intermitterende soleksponering, med dysplastisk nevi fundet med størst frekvens på bagagerummet sammenlignet med ekstremiteterne eller hovedet og nakken.,

Skøn over den andel af befolkningen, der har mindst én klinisk dysplastiske modermærke varierer fra 5% til 25% afhængig af definition og befolkningen, og med 10% bliver et almindeligt anvendt tal for den voksne Kaukasiske befolkning i Usa.

Hvad er årsagen til sygdommen?

Patofysiologi

Nevi er normale vækster, der findes næsten universelt hos voksne. 80% af godartede nevi har imidlertid en mutation i BRAF, et medlem af Raf-kinasefamilien af serin/threonin-specifikke proteinkinaser., Den typiske mutation er en enkelt-base substitution fra thymin til adenin ved nukleotid 1799, med en resulterende substitution af valin til glutaminsyre ved codon 600 (v600e). 80% af nevi har BRAF-mutationer, en højere andel end de 60%, der ses i melanomer, gør det klart, at BRAF-mutationer ikke er det eneste vigtige trin i patogenesen af melanom. Det nøjagtige forhold mellem BRAF-mutation og melanomudvikling er stadig uklart.

mutationer i NRAS (neuroblastoma RAS) er også fundet i dysplastisk nevi såvel som melanom., Mutationer i genet CDKN2A (cyclinafhængig kinasehæmmer 2A) kan ses hos nogle patienter med et stort antal nevi og en familiehistorie med melanom. CDKN2A-genet koder for p16, et tumorundertrykkende protein, der spiller en rolle i cellecyklusregulering.

systemiske implikationer og komplikationer

udtrykkene “dysplastisk nevus syndrom” eller “atypisk mol syndrom” er blevet brugt af nogle forfattere., Som med udtrykket “dysplastiske modermærke” sig selv, og kriterierne for den syndrom varierer afhængigt af forfatteren, men involverer en patient, der har mindst én klinisk dysplastiske modermærke og, afhængigt af den forfatter, der potentielt en øget antallet af almindelige modermærker eller flere dysplastiske modermærker. Udtrykket “familiært atypisk melanomsyndrom med multipel mol (FAMMM)” bruges også af nogle forfattere til at beskrive en patient med atypisk mol-syndrom og en familiehistorie med melanom.,

Der en stigning i antallet af almindelige modermærker er en risikofaktor for at udvikle modermærkekræft, med dem, der har 16 – 40 modermærker, der har en øget risiko på 1,7-fold over dem, med 0 -15 modermærker, og dem med over 100 modermærker, der har en øget risiko for 7-fold. En enkelt klinisk dysplastisk nevus øger oddsene for melanom omkring to gange, med højere odds med flere læsioner. At have 5 eller flere dysplastiske nevi øger risikoen omkring 6 gange.,

Selv om der er klinisk dysplastiske modermærker er en risikofaktor for udvikling af modermærkekræft, det er uklart, om de dysplastiske modermærker sig selv, har en øget risiko for at blive melanom, eller hvis de dysplastiske nevi er blot en markør for nedarvning af en høj-risiko genetiske profil., Data om forholdet mellem modermærkekræft og en forløber dysplastiske modermærke er meget uklart, dels fordi diagnosen modermærkekræft kan kun foretages på mikroskopisk undersøgelse, når læsionen fjernes, på hvilket tidspunkt melanom kan have udryddet en potentiel forløber læsion, hvilket gør det vanskeligt at afgøre, om melanom opstod de novo eller fra en forløber.

behandlingsmuligheder

Nevi og dysplastiske nevi er godartede læsioner og behøver ikke nødvendigvis fjernes, hvis diagnosen af en godartet læsion er tydelig ved klinisk undersøgelse., Der er generelt lidt indikation for, at alle patientens stabile nevi fjernes engros. Men hvis diagnosen er i spørgsmålet, og der tages hensyn til, at en læsion muligvis ikke er en nevus, men faktisk et melanom, ville en biopsi hjælpe med at etablere diagnosen.

hvis en biopsi skulle udføres af en melanocytisk læsion, ville det generelt være at foretrække, at en e .cisional biopsi blev udført, idet man forsøgte at fjerne hele læsionen snarere end en prøveudtagningsbiopsi., En evaluering af asymmetri og andre arkitektoniske træk kan være vigtig for at foretage en nøjagtig diagnose af en melanocytisk læsion, og en sådan evaluering er ikke altid mulig med en prøveudtagningsbiopsi. Når det er sagt, udføres en prøveudtagningsbiopsi undertiden under visse omstændigheder, såsom med en stor læsion i et kosmetisk følsomt område, hvor der er lav mistanke om, at læsionen er melanocytisk.

som tidligere nævnt klassificerer mange centre niveauet af atypi i mikroskopisk dysplastisk nevi i forskellige kategorier, såsom mild/moderat / svær cytologisk atypi., På mange sådanne centre er det almindeligt, at behandlingsmulighederne for en dysplastisk nevus varierer afhængigt af niveauet af atypi. med en generel tendens til at lede efter et højere niveau af sikkerhed for, at læsionen er blevet fjernet fuldstændigt med højere niveauer af atypi. Der er dog ingen randomiserede kontrolforsøg, der undersøger nevi ‘ s naturlige historie med specifikke niveauer af mikroskopisk dysplasi, og der er heller ikke forsøg, der undersøger resultater hos patienter, der har haft eller ikke har haft fuldstændig fjernelse af dysplastisk nevi., I vores center, for en læsion med moderate eller svære niveauer af dysplasi, vil vi typisk anbefale, at enhver klinisk rest fjernes kirurgisk, men denne protokol følges ikke universelt.

Optimal terapeutisk tilgang til denne sygdom

optimalt skal patienter følges for ændringer i melanom ved klinisk undersøgelse, fotografering, digital billeddannelse og biopsier af mistænkelige læsioner. Solforholdsregler og selvundersøgelser er afgørende. Til dato har aktuelle behandlinger med retinoider ikke været meget effektive., Andre teknikker, såsom laserkirurgi, anbefales ikke, da de måske ikke helt fjerner nevi.

patienthåndtering

patienter med et øget antal almindeligt erhvervet nevi eller med dysplastisk nevi har øget risiko for melanom sammenlignet med den gennemsnitlige person., Mange vil anbefale, at en sådan patient har en fuld hudundersøgelse mindst årligt af en læge, ud over månedlig selvundersøgelse derhjemme, selvom der ikke er randomiserede kontrolforsøg, der viser, at denne anbefaling har nogen klinisk indvirkning på antallet eller karakteristika ved melanomer påvist.

Usædvanlige Kliniske Scenarier til at Overveje, i patientbehandlingen

Patienter med et øget antal af fælles erhvervet modermærker eller som har dysplastiske modermærker, der har andre risikofaktorer for kræft kan have et tættere opfølgning.

Hvad er beviset?,

Metcalf, JS, majs, JC. “Clarks nevus”. Semin Cutan Med Surg Mar. vol. 18. 1999. s. 43-6. (En oversigt over dysplastiske nevi.)

Prieto, VG, Shea, CR. “Brug af immunhistokemi i melanocytiske læsioner”. J Cutan Pathol Nov. vol. 35. 2008. s. 1-10. (En diskussion af, hvordan immunhistokemiske teknikker kan være til gavn, når man forsøger at lave mikroskopiske diagnoser for melanocytiske læsioner.)

Shea, CR, Vollmer, RT, Prieto, VG. “Korrelerende arkitektonisk lidelse og cytologisk atypi i Clark (dysplastisk) melanocytisk nevi”. Hum Pathol Maj. vol. 30. 1999. s. 500-5., (Hvordan cytologisk atypi og arkitektonisk lidelse kommer i spil i den mikroskopiske diagnose af dysplastisk nevi.)

Thomas, NE. “BRAF somatiske mutationer i malignt melanom og melanocytisk naevi”. Melanoma Res. vol. 16. 2006. s. 97-103. (En oversigt over BRAF-mutationer i melanom og nevi.)

Torres-Cabala, CA, Plaza, JA, Diwan, AH, Prieto, VG. “Alvorlig arkitektonisk lidelse er en potentiel faldgrube i diagnosen små melanocytiske læsioner”. J Cutan Pathol. vol. 37. 2010. s. 860-5., (Sådan skal du være forsigtig med brugen af arkitektonisk lidelse, når du foretager mikroskopiske diagnoser af melanocytiske læsioner.)