Pseudoallergens
betydningen af lav molekylær vægt konserveringsmidler, farvestoffer, salicylater og histamin i CSU har voksbelagt og waned gennem årene., Mens salicylat medieret hæmning af cyclooxygenase 1, der fører til en forstyrrelse i en sund prostaglandin/leukotrien-forhold kan ligge til grund for en forværring af CSU i nogle patienter, andre faktorer end polymorfier i centrosomal protein af 68 kDa, der prædisponerer til dette er uklar. Det er klart, at den lille størrelse af disse molekyler gør det umuligt for dem at binde IgE direkte, og der er ingen tegn på, at de fungerer som haptener. Ikke desto mindre er der overbevisende bevis for, at en betydelig del af patienter med CSU kan drage fordel af en diæt, der er lav i disse ‘pseudoallergener’ ., Dette var forbundet med reduceret udskillelse af leukotrien E4 i urinen sammenlignet med niveauet før diæt . Provokationstest med ‘kendte fødevarefarvestoffer og konserveringsmidler’ var imidlertid positiv hos kun 18% af CSU-patienterne, skønt 73% oprindeligt havde reageret på den pseudoallergenfri diæt . Interessant nok reagerede 71% af disse patienter på provokationstest med pureret tomat og 41% på et dampekstrakt til tomater. På samme måde, Rajan et al. bemærkede kun 2 af deres 100 patienter med CSU reagerede på en enkelt blind udfordring med 11 af de mest anvendte additiver., Endelig blev intestinal permeabilitet rapporteret at være forøget i CSU, og dette blev delvist vendt med 24 dage på en reduceret pseudoallergen diæt . Samlet, disse resultater antyder, at CSU hos nogle mennesker kan skyldes en midlertidig følsomhed over for pseudoallergener og naturlige forbindelser med lav molekylvægt, der kommer ind i kroppen på tværs af et utæt tarmepitel. Pseudoallergenerne kan i sig selv også bidrage til Den Utætte tarm, men det er sandsynligt, at andre faktorer kan være ansvarlige for at øge mastcellefølsomheden over for pseudoallergenerne., Men når disse yderligere faktorer er aftaget, kan normal resistens over for disse forbindelser igen sejre.
autoimmunitet
tilstedeværelsen af et positivt autologt serum (AST) eller plasmatest (APT) hos 40% til 60% af patienterne med CSU har antydet tilstedeværelsen af auto-antistoffer, der er i stand til at stimulere mastceller . Det er vigtigt, at en positiv AST har vist sig at øge muligheden for akut spontan urticaria, der skrider frem til CSU og en reduceret chance for opløsning inden for 2 år .
flere typer autoimmune sygdomme øges hos patienter med CSU (tabel 2)., Disse omfatter især hypo og hyperthyroidisme, men også diabetes, reumatoid arthritis og Sjogrens syndrom . IgG-anti-thyroid antistoffer er især ikke sjældne hos patienter med CSU og især hos kvinder . Imidlertid er IgE-antistoffer mod TPO også blevet påvist, hvilket antyder en mulig virkningsmekanisme til fordel for anti-ige-terapi i CSU. Interessant nyligt arbejde antyder også, at en høj andel af den samlede IgE hos dem med CSU kan være autoreaktiv og have øget lipofilicitet ., Uanset om IgG-antistoffer, der direkte binder til FceRI og som følge heraf er i stand til at aktivere mastceller, er blevet fundet hos næsten en fjerdedel af patienterne med CSU med kun 3, 2% i sunde kontroller . Dette har tændt interesse i mastcelle aktivering ige og IgG autoantistoffer rettet mod skjoldbruskkirtlen og nukleare antigener. Interessant nok kunne passiv overførsel af IgE-anti-TPO-antistoffer fremkalde positiv hudprikningstestrespons hos kontrolpersoner, og basofiler fra patienter med CSU og anti-TPO-antistoffer kunne aktiveres ved inkubation med TPO ., På et mere grundlæggende niveau, auto-antistoffer generelt, kan fremme udskillelsen af Type i interferon af plasmacytoid dendritiske celler (pDC) og fremme rekruttering af basofile til lymfeknuder og direkte aktivere adaptive immunrespons gennem B-og T-celler . I en interessant nylig rapport er IgE-antistoffer mod IL24 funktionelt i stand til at aktivere mastceller og korrelere med sygdomsaktivitet rapporteret af Schmet .er et al. . Forfatterne bemærkede også IgE auto-antistoffer mod over 200 selvproteiner fra i alt over 9000 proteiner screenet., Disse antistoffers aviditet forbliver uklar, og det er muligt, at de repræsenterer ikke-specifikt auto-reaktive antistoffer genereret som en del af et polyklonalt humoralt respons på en viral eller anden infektion.
Klinisk forbindelse med en øget forekomst af autoimmun i CSU foreslår, nedsat immunforsvar forordning, og en ubalance i forholdet mellem de pro-inflammatoriske Th17-celler og regulatoriske T celler (Tregs)., Tregs dysfunktion, og især T follikulært regulatoriske celler , der fører til overlevelse af autoreactive T og B celler og ændret antigen præsenterende funktion af dendritiske celler, der kan ligge til grund for flere systemiske og orgel specifikke autoimmune sygdomme . I denne henseende er det bemærkelsesværdigt, at nedsat t-regulatorisk (Treg) – cellefunktion er fundet i CSU, hvor ændringer i andre t-celleundersæt også er tydelige . Fra et terapeutisk perspektiv kan bestræbelser på at forbedre t reg-funktionen derfor være nyttigt til at reducere sværhedsgraden og varigheden af CSU., På nuværende tidspunkt er dette hovedsageligt blevet anvendt i graft versus host-sygdom efter hæmatopoietisk stamcelletransplantation .
infektioner
mens den præcise årsag til CSU ofte er uklar hos en individuel patient, kan virusinfektioner og øgede stressniveauer være vigtige faktorer i vestlige lande . Globalt kan parasitære infektioner imidlertid være af større betydning med en gennemsnitlig komorbiditet på omkring 10% ., I denne gruppe anisakis, toxocariasis, fasciolosis, strongyloidiasis og blastocystosis var de mest hyppige parasitære infektioner og behandling førte til forbedringer i gennemsnit en tredjedel af patienterne på tværs af flere undersøgelser . I denne henseende blev empirisk anti-helminth terapi foreslået af Nahshoni et al. for folk med CSU, der vender tilbage fra rejser til’udviklingslande’. Tidligere arbejde af Hameed et al. foreslog, at urticaria kunne være mere korrekt forbundet med amoeboidformen af blastocystis hominis., Desuden responderede 60% af disse patienter på et enkelt forløb af metronida .ol og 100% på to kurser.
nyere arbejde har vist en øget hyppighed af dysbiose i mave-tarmkanalen i CSU. Som sådan var der en signifikant reduceret frekvens af Akkermansia muciniphila, Clostridium leptum og Faecalibacterium prausnitzii i afføringen af CSU patienter, mens der i Enterobakterier var uændret ., Interessant nok var antallet af tryptase og CD117 positive mastceller pr .højeffektfelt signifikant højere hos patienter med CSU sammenlignet med kontroller og supplerende behandling med mastcellestabilisatorer er blevet foreslået.
med hensyn til rollen som helicobacter infektion den præcise betydning af denne infektion i udfældning og / eller skærpende CSU har svinget gennem årene., Nyere arbejde antyder, at asymptomatisk infektion er hyppigere hos CSU-patienter end i sunde kontroller, og hos Helicobacter-infektionspositive patienter kan sværhedsgraden og omfanget af urticaria være mere alvorlig .
med hensyn til CSU og infektioner uden for GI-kanalen er der adskillige anekdotiske rapporter eller små case-serier, der har påstået at vise en forbindelse med virus -, bakterie-eller svampeinfektioner., Dreyfus bemærkede således, at serologiske beviser for human herpesvirus 6-infektion, undertiden i forbindelse med Epstein Barr-virusreaktivering, var hyppigere hos patienter med CSU. I deres systematiske gennemgang, ubalance et al. betragtede herpesvirus som mulige ætiologiske faktorer hos børn og hepatitisvirus var hyppigere forbundet med CSU hos voksne. Den præcise rolle af såkaldte ‘superallergener’, der ikke specifikt kan stimulere basofiler og mastceller, og som produceres i virale infektioner som hepatitis C og HIV, er uklar .,
i tilfælde af bakterielle infektioner, Calado et al. fundet streptokok tonsillar infektion at forholde sig til CSU med forbedring efter antibiotikabehandling og mere permanent opløsning efter tonsillektomi. Godse og .a .ar fandt en forbindelse med tinea pedis hos fire patienter med signifikant forbedring efter anti-svampebehandling. Cribier og Noacco understøttede imidlertid ikke en klar forbindelse mellem fokale infektioner såsom bihulebetændelse og tandinfektioner og CSU., De nævnte også vigtigheden af helbredende antibiotikabehandling ved eliminering af CSU som klart understøttende en ætiologisk forbindelse, og dette var ofte fraværende i tilfælde af fokale infektioner.
mekanismen, hvormed infektion bidrager til indtræden, vedvarende eller forværring af CSU, er uklar. Det er muligt, at forskellige komponenter i immunresponset mod infektion kan være ansvarlige i forskellige kombinationer til disse forskellige stadier i CSU. Som sådan Kay et al., rapporteret øget cellulær udtryk for Th2 cytokiner IL4 og IL5 samt IL33, IL25 og thymic stromale lymphopoietin i lesional men ikke ikke-lesional hud af patienter med CSU. Især blev IL25 og IL33 udtrykt af flere celler involveret i det medfødte immunsystem. I tilfælde af helicobacter-infektion blev et 23 Til 35 kDa-protein opnået fra helicobacter-præparater fundet at inducere frigivelsen af histamin, TNF-a, IL-3, IFN-γ og leukotrien B4 ved LAD2-mastcellelinjen på en dosis eller tidsafhængig måde ., Derudover kan mastceller aktiveres af inflammatoriske cytokiner som IL6, og forhøjede niveauer af IL6, IL1 and og TNFa er rapporteret hos patienter med infektion og i CSU . Det er derfor ikke utænkeligt, at infektioner forbundet med betændelse kan være forbundet med urticaria. Faktisk er nogle patienter med CSU blevet forbedret ved opdagelse og behandling af okkult infektion ., Generelt er det imidlertid sandsynligt, at infektion fungerer som en lettere faktor for initiering og vedvarende CSU, og der kan være behov for yderligere cofaktorer, såsom stress, for at CSU-fænotypen kan udtrykkes. Dette ville forklare, hvorfor få patienter med alvorlige infektioner såsom lungebetændelse, pyelonefritis, abscess osv. udvikle urticaria.
Stress og ændret humør
Urticaria er rapporteret at være øget i hyppighed hos patienter med bipolar lidelse, som er velkendt for at være ledsaget af høje niveauer af stress., CSU er også forbundet med en signifikant højere forekomst af depression, angst og dårlig søvnkvalitet . I den nylige rapport fra Tat var depression og angst vurderet ved hjælp af hospitalets angst-og Depressionsskala tydelig i næsten halvdelen af de 50 CSU-patienter , der blev set, og med en signifikant positiv sammenhæng mellem begge med urticaria-aktivitetsscoren. Uanset hvad kan sameksistensen af humørforstyrrelser med CSU have store konsekvenser for arbejdsdeltagelse og effektivitet ., Hos børn er der også rapporteret om høje niveauer af forskellige former for angst såvel som social fobi og depression . Interessant nok,’ state anger ‘ målt ved hjælp af statens træk vrede udtryk opgørelse korreleret betydeligt med niveauer af pruritis . Høje niveauer af vrede blev også rapporteret af alt .n.. et al. . Samlet set er der stigende tegn på, at fortsat stress kan forevige og forværre CSU.
som tidligere nævnt har patienter med CSU øget niveau af følelsesmæssig nød med en underliggende angst, depression og somatoform lidelse ., Omvendt kan øgede niveauer af stress måske prædisponere individer til CSU. Som sådan Yang et al. bemærkede signifikant flere ‘livsbegivenheder, højere subjektiv vægtning af påvirkninger fra livsbegivenheder, mere somatiske symptomer, mere alvorlig søvnløshed, mindre familiestøtte og mere negative mestringstendenser’ hos 75 efterfølgende set CSU-patienter end 133 kontrolpatienter med tinea pedis. Den mekanisme, hvormed stress prædisponerer for CSU, er imidlertid uklar., Interessant, basofiler af patienter med CSU synes at aktivere lettere med adrenocorticotrophic hormon og corticotrophin releasing factor og at have haft en tendens til hævede cortisol niveauer i forhold til sunde kontroller . Derudover kan stress hos mus føre til en forstyrrelse af T-regulatorisk cellefunktion med et skift mod en Th1/Th17-balance, der fører til overdrevet autoimmunitet . Hos børn har stress været forbundet med en øget tendens til autoreaktive T-og B-celler og med produktion af IgG-auto-antistoffer ., Øget aktivering af NLRP-3 inflammasome er også blevet påvist i de store depression og stress, og dette kan skabe forbindelse mellem psykologiske faktorer og forværring af nældefeber ved ændringer i humør og især følelsesmæssige stress .
forbindelsen mellem hjernen og mastcellerne i huden via C-fiber sensoriske nerver er sandsynligvis involveret i forværring af hudsygdomme som atopisk dermatitis og CSU med stress . Den øgede hyppighed af CSU hos kvinder er sandsynligvis relateret til østrogen og progesteron og disse hormoners evne til at stimulere autoimmunitet ., Nyere arbejde antyder imidlertid også vigtigheden af hypofyseadenylatcyklaseaktiverende polypeptid i stresskredsløb og stressresponser, og som moduleres af østrogen . Med hensyn til den kemiske forbindelse mellem nerver og mastceller er flere neuropeptider, men især stof P, i stand til at aktivere mastceller, der fører til frigivelse af histamin og beslægtede mediatorer, der er involveret i CSU., Interessant nok er neuropeptider såsom vasoaktivt intestinalt peptid, a-melanocytstimulerende hormon og calcitonin-genrelateret peptid (CGRP) tydelige både i centralnervesystemet og frigivet af kutane nerver . I denne henseende er det bemærkelsesværdigt, at stress, der fører til frigivelse af sensoriske nerve-neuropeptider, kan ændre adfærd af Langerhans-celler i dermis og skæve det kutane immunsystem mod specifikke t-hjælpercelleveje ., CGRP ser især ud til at tilskynde Th17-type celler med potentiale til at øge inflammation ved rekruttering af T-celler og neutrofiler .
nyligt arbejde antyder, at stressinduceret frigivelse af stof P og CGRP ved sensoriske kutane nerver fører til kløe og mastcelleaktivering via flere receptorer. Disse inkluderer Mas-relaterede G-proteinkoblede receptorer (Mrgpr) – familien såvel som forbigående receptorpotentiale ankyrin 1 (TRPA1) og proteaseaktiveret receptor 2 (Par2) ., Den efterfølgende frigivelse af cytokiner, såsom IFN-γ, IL-4, TNF-α og IL-10, tilskynder derefter immunaktivering og forværring af kutan betændelse. Det er derfor muligt, at kløe ridsecyklussen kan forlænge den kutane betændelse, der foreviger CSU, og som også ses ved atopisk dermatitis.
kronisk inflammation, o .idativ stress og metabolisk syndrom
mange patienter med CSU observeres at have mildt forhøjede niveauer af C-reaktivt protein. Bestemmelse af årsagen til denne abnormitet er ofte unre .arding., Imidlertid er en tilstand af immunberedskab og betændelse foreslået at være til stede i det perifere blod hos CSU-patienter af Santos et al. . De rapporterede signifikant højere serum niveauer af flere kemokiner (CXCL8, CXCL9, CXCL10 og CCL2) hos patienter med CSU i forhold til raske kontrolpersoner, og dette var uafhængigt af, om de var ASST positive. Desuden basal sekretion af CCL2 af perifert blod mononukleære celler eller fremkaldt af Staphylococcus aureus enterotoxin En var højere i dem med CSU-som faktisk var CXCL8 og CCL5 sekretion efter phytohaemagglutinin stimulation.,
med hensyn til O .idantstress har dette vist sig at være øget hos børn med CSU, hvor total antio .idantaktivitet også blev reduceret . Som sådan er det interessant, at patienter med CSU havde lavere niveauer af basal cortisol og dehydroepiandrosteron-s (DHEA-s) . Begge er reduceret ved kronisk stress, og DHEA-s reguleres delvist af nervesystemet og er kendt for at regulere immunsystemet. Desuden har patienter med CSU en øget samlet o .idativ byrde med reducerede niveauer af erythrocyt kobber-.ink supero .id dismutase (Cu-.nsod) niveauer ., Dette står i kontrast til situationen i akut urticaria, hvor forhøjede niveauer af oxidative stress angives ved, at forhøjede niveauer af malonaldehyde og lattergas var forbundet med øget Cu-ZnSOD og nedsatte niveauer af glutathion peroxidase .
Kronisk low-grade inflammation, der er forbundet med højt stress-score, forhøjet C-reaktivt protein og interleukin 18 kan forklare den øgede hyppighed af metabolisk syndrom i CSU . Hypertension blev noteret i 18,1% af de 1539 CSU patienter, der blev analyseret som en del af det tyske bidrag til den BEVIDSTE undersøgelse ., Mekanismen, hvormed hypertension kan forlænge CSU, er imidlertid uklar, selvom det skal huskes, at ACE-hæmmere, der bruges til hypertension, kan forværre og forlænge CSU.
Vitamin D3
Vitamin D3 (cholecalciferol) har en stærk evne til at øge t-regulatorisk cellefunktion og reducere immunitet af typen Th1 og Th17 . Disse immunændringer kan hjælpe med at forbedre autoimmunitet. I den forbindelse er det interessant, at der er fundet reducerede niveauer af serum-vitamin D3 i flere af de systemiske autoimmune sygdomme såvel som i astma og inflammatorisk tarmsygdom., I CSU findes reducerede D-vitaminniveauer hyppigere end i sunde kontroller, og erstatningsterapi har vist sig at reducere sværhedsgraden og varigheden af de urticariale hvede .
Koagulationsveje
inddragelsen af koagulationssystemet i CSU antydes af den kliniske forbedring af urticaria, når patienter påbegyndes på antikoagulation af andre tilsyneladende ikke forbundne årsager. Faktisk har de nuværende forfattere set dette hos 5 patienter gennem årene. Dette understøttes af den forhøjede D-dimer bemærket af Tri .ong .aranat et al., hos 58 ud af 120 patienter med CSU og med en sammenhæng mellem D-dimer-niveauer og sværhedsgraden af urticaria. Forud for denne Sakurai et al. observeret øget thrombin generation af de perifere blodlegemer hos patienter med CSU sammenlignet med sunde kontroller. I denne henseende er det interessant, at thrombin injiceret i ørehuden hos mus producerede en dosisafhængig degranulering af mastceller, og mastcellerne udtrykte thrombinreceptorer PARs 1, 3 og 4 ., Forhøjelse af andre koagulationsvariabler er også blevet observeret af andre forfattere og behandling med antikoagulerende lægemidler som supplerende terapi foreslået . For nylig Yanase et al. har foreslået involvering af den ekstrinsiske koagulationsvej i CSU og fremhævet rollen som vævsfaktorekspression af endotelceller som værende vigtig. Uanset er den præcise mekanisme, hvormed koagulation bidrager til urticaria, uklar, selvom interaktionen mellem inflammatoriske faktorer og koagulationsproteiner er interessant .,
Ændret gut permeabilitet
Patienter med cøliaki har vist sig at have en øget frekvens og modtagelighed for både akut og kronisk urticaria med odds ratios 1,31; 95% CI 1.12–1.52, og 1.54; 95% CI 1.08–2.18, hhv . Mekanismen her er uklar, men da cøliaki er øget hos dem med IgA-mangel, og sidstnævnte er forbundet med autoimmunitet, kan dette repræsentere en mulig mekanisme., Derudover er cøliaki forbundet øget permeabilitet af den øvre mave-tarmkanalen, som kan tillade større absorption af pseudoallergener. Desuden er D-vitaminmangel hyppigere ved cøliaki, hvilket igen kan bidrage til nedsat t-regulatorisk cellefunktion og øget tendens til autoimmunitet.
Skriv et svar