U. S. Food and Drug Administration (Dansk)

1. Hvad er ENO ?aparin?

ENO .aparin fås som en injicerbar medicin, der hjælper med at forhindre blodpropper i benene og andre dele af kroppen. Hvis disse blodpropper ikke forhindres, kan de rejse til lungerne og forårsage alvorlige komplikationer og endda død.

Efter at en patient har kirurgi, såsom hofte-eller knæalloplastik eller i nogle tilfælde abdominal kirurgi, enoxaparin bruges ofte i flere dage op til en måned for at forhindre blodpropper., Denne medicin bruges også til at forhindre blodpropper hos patienter, der er begrænset til sengen, og også til patienter, der oplever brystsmerter og hjerteanfald.

Enoxaparin tilhører en klasse af lægemidler kendt som “lavmolekylære heparin” (LMWH), som er anderledes end heparin, et andet lægemiddel, der hjælper med at forhindre blodpropper.

2. Hvad er forskellen mellem LM andh og heparin?

LM andh og heparin bruges begge til at forhindre blod i at størkne inde i kroppen, men bruges i forskellige situationer.,

• Heparin, undertiden kaldet “standard heparin”, fås som en flydende opløsning injiceret direkte i blodet (intravenøs eller “IV”) og gives kun til indlagte patienter, for eksempel for at forhindre blodpropper under operationen. Da patienter varierer meget i deres respons på heparinnatrium, er laboratorieovervågning af antikoagulerende aktivitet nødvendig for at justere dosen af heparin og overvåge dens virkning på hospitalet., Derudover har heparin potentiale til at forårsage en muligvis dødbringende tilstand kendt som heparininduceret trombocytopeni (HIT), hvor kroppen holder op med at producere blodplader. På hospitalet kan læger således bemærke ramt med det samme og tage skridt til at vende tilstanden. Læger eller andet sundhedspersonale skal injicere en patient med heparin. Patienter kan ikke selv bruge heparin.
• LM .h, såsom ENO .aparin, er lavet af heparin. Det er også tilgængeligt som en flydende injicerbar opløsning, der bruges til at forhindre blodpropper, men den bruges anderledes end heparin., LM .h producerer en mere forudsigelig antikoagulerende respons, så hyppig overvågning er ikke nødvendig for at justere dosis. LM .h er også designet til at vare meget længere i kroppen, så det behøver ikke injiceres intravenøst. I stedet injiceres LM .h under huden. Derudover har l .mh en lavere forekomst af HIT. Fordi LM .h har mere forudsigelig effektivitet og en lavere forekomst af bivirkninger som HIT, kan patienter injicere LM .h selv hjemme (selvom det også ofte bruges på hospitalet).

3. Hvordan markedsføres ENO ?aparin?,

ENO .aparin markedsføres under varemærket Loveno.og som et generisk lægemiddel under navnet ENO .aparinnatrium til injektion.

4. Hvorfor er en generisk version af ENO ?aparin vigtig?generisk medicin godkendt af FDA er lige så sikker og effektiv som deres mærkenavn modstykker og er normalt meget billigere og tilbyde alternativer til patienter og ordinerende læger.

5. Hvad er de godkendte generiske versioner af lavmolekylære Heparin (LM ?h) produkter på markedet?,

i øjeblikket findes mærker af LMWH, der er godkendt af FDA i Usa er:

• Lovenox generisk navn, enoxaparin, der er fremstillet af Sanofi-Aventis
• Fragmin generisk navn, dalteparin, der er fremstillet af Pfizer
• Innohep generisk navn, tinzaparin, der er fremstillet af Celgene

FDA har besluttet, at ingen af disse mærke produkter, der kan bruges i flæng med hinanden., Dette betyder, at når en læge skriver en recept på et af disse mærkeprodukter, bør en farmaceut ikke erstatte et andet mærkeprodukt, når han fylder recepten uden at tjekke med lægen. FDA har godkendt to generiske versioner af Loveno.. FDA har fastslået, at godkendt generisk ENO .aparin kan erstattes af Loveno..

6. Ansøgninger til FDA om godkendelse af generiske enoxaparin blev fremlagt i begyndelsen til midten af 2000’erne. Hvorfor har det taget så lang tid for FDA at godkende generiske versioner af enoxaparin?,

Godkendelse af generiske enoxaparin har involveret en bred vifte af udfordringer, herunder:

• Afgøre, om FDA kunne acceptere en ansøgning om generiske enoxaparin, givet sin komplekse kemiske struktur;
• Viser “lighed” til brand name produkt og dets sandsynlighed for at producere immunogenic reaktioner;
• Håndtering af risikoen for forurening af heparin, som LMWH, som enoxaparin, er produceret.

hver kugle ovenfor diskuteres yderligere i de næste tre spørgsmål nedenfor.

7., Hvordan påvirker den komplekse kemiske struktur af ENO ?aparin generisk godkendelse?

ENO .aparin er en kompleks blanding af oligosaccharider (sukkerkæder), der varierer i kemisk struktur og størrelse. Det er lavet af heparin ved kemisk at opdele de større heparinkæder i mindre fragmenter. De komplekse kemiske egenskaber ved ENO .aparin bestemmes af både heparins kvaliteter og den kemiske proces, der anvendes til at spalte heparin i Eno .aparin., I modsætning til de fleste traditionelle lægemidler (ofte kaldet “småmolekyle”-lægemidler), der har relativt enkle kemiske strukturer, der let karakteriseres, er det meget mere udfordrende at demonstrere, at et generisk ENO .aparinnatriumprodukt indeholder den samme aktive ingrediens. Generisk ENO .aparinnatrium skal have den samme aktive ingrediens som Loveno.. FDA forskere etableret en videnskabelig tilgang til at demonstrere aktiv ingrediens ensartethed, der tager hensyn til kompleksiteten af ENO .aparin., Denne videnskabelige tilgang afspejles i de fem kriterier, som indebærer, at (1) de fysiske og kemiske egenskaber af enoxaparin, (2) arten af heparin materiale og den kemiske proces, der bruges til at bryde op heparin kæder i mindre stykker, (3) karakteren og placeringen af komponenter, der udgør enoxaparin, (4) visse laboratorie-målinger af produktets antikoagulerende aktivitet, og (5) visse aspekter af lægemidlets virkning hos mennesker., Disse fem kriterier sikrer, at et generisk ENO .aparin-lægemiddelprodukt vil have de samme virkninger som mærkevareproduktet, når det injiceres i en patient.

8. Hvorfor forventer FDA, at generiske producenter af ENO ?aparin udfører immunogenicitetsundersøgelser?

Standard heparin er kendt for at forårsage bivirkninger kaldet immunogene reaktioner, såsom heparininduceret trombocytopeni (HIT). LM .h er lavet af standard heparin, men er forbundet med en lavere HITHASTIGHED end standard heparin., FDA forventer, at sponsorer af generiske ENO .aparin-produkter demonstrerer, at deres fremstillede versioner ikke har nogen højere risiko for disse eller andre farlige reaktioner end Loveno.. Selv om udførelse af immunogenicitet test for dette produkt kan være en omfattende og tidskrævende proces for en producent, at alle producenter af generiske enoxaparin forventes at gøre dette som en del af ansøgningsprocessen. Disse undersøgelser vurderede urenheder ved hjælp af fysiokemiske og biologiske analyser.

9. Blev heparinforureningsproblemerne i 2008 taget i betragtning til FDA-godkendelse af ENO ?aparin?,

i begyndelsen af 2008 var der en alvorlig medicinkrise i USA forbundet med forurenet standard heparin og knyttet til forurenede materialer fra Kina. Der var 246 rapporterede dødsfald i USA efter administration af heparin mellem 1. januar 2007 og 31. maj 2008, hvoraf 238 blev rapporteret til FDA i 2008. Yderligere oplysninger om bivirkningsrapporter og heparin findes på oplysninger om bivirkningsrapporter og heparin (FDA-arkiv)., Fordi enoxaparin er lavet af standard-heparin, det er vigtigt at sikre, at enoxaparin produkter har ikke været forurenet, og at de fremstillingsprocesser, for heparin og enoxaparin vil opfylde strenge produktionsstandarder for at undgå fremtidig forurening. FDA har været at inspicere alle producenter’ heparin produktionsfaciliteter i Kina, der gør heparin relaterede produkter til det AMERIKANSKE marked, fordi materialer fra Kina blev anset for at være kilden til de forurenede heparin i 2008, kræver korrigerende handlinger, som er relevant., FDA brugte disse inspektioner til at vurdere, om heparinproduktionsfaciliteter har tilstrækkelige kontroller til at forhindre forurening eller andre kvalitetsfejl. Inspektioner foretaget af FDA afslørede, at nogle leverandører af heparinmateriale til det amerikanske marked ikke var i overensstemmelse med den nuværende good manufacturing practices (cGMP) eller modtog materiale fra pålidelige kilder.

10. Har inspektioner af alle faciliteter, der er involveret i import eller eksport af produkter til USA, der anvendes i fremstilling af enoxaparin blevet udført af FDA embedsmænd?

Ja., FDA inspicerer både indenlandske og udenlandske produktionsfaciliteter for at vurdere overholdelse af den nuværende good manufacturing practice (cGMP). CGMP-kravene til lægemidler inkluderer krav til metoder, faciliteter og kontroller, der bruges til fremstilling, forarbejdning og pakning af et lægemiddel. CGMP-krav hjælper med at sikre lægemidlers identitet, styrke, kvalitet og renhed.

godkendelsesprocessen for generiske lægemiddelmarkedsføringsapplikationer, herunder dem for generisk ENO .aparin, omfatter en gennemgang af producentens overholdelse af cGMP., FDA efterforskere afgøre, om virksomheden har de nødvendige faciliteter, metoder, og kontrol til fremstilling af narkotika. Beslutninger om overholdelse af cGMP-regler er baseret på inspektion af faciliteterne, prøveanalyser og overholdelse af virksomhedens historie. Producenter holdes til de samme standarder af FDA for at sikre identiteten, styrken, kvaliteten og renheden af stoffer.
11. Er generisk ENO ?aparin det første produkt godkendt i USA, der er et generisk lægemiddel afledt af animalske kilder?

Nej., I tillæg til enoxaparin (som er lavet af heparin, der stammer fra svin tarmene), andre produkter, der er fremstillet fra animalske kilder, som har været godkendt som generiske produkter i henhold til Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FFDCA), den samme lovgivning, som regulerer kemisk fremstillede stoffer. For eksempel har FDA godkendt generiske versioner af standard heparin i mange år.

13. Den Europæiske Union udstedte retningslinjer for generisk LM .h, der kræver kliniske undersøgelser til godkendelse. Hvorfor tillader FDA generisk lm ?hs uden at kræve kliniske undersøgelser?,

selvom FDA regelmæssigt noterer sig handlinger fra andre nationale eller internationale regulerende myndigheder, begrænser disse handlinger ikke vores beslutningstagning. Forskellige regulerende myndigheder, såsom Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA), har forskellige standarder og procedurer for gennemgang og godkendelse af lægemidler og biologiske produkter. Forskellene i de forskriftsmæssige standarder og procedurer mellem EMA og FDA har resulteret i, at forskellige krav til godkendelse af generiske versioner af LMWH produkter (fx, enoxaparin), som forklaret nedenfor.,

EMA har fastlagt retningslinjer for LM .h-produkter såsom ENO .aparin, der kun kræver, at produkterne indeholder en lignende (i modsætning til den samme) aktiv ingrediens som den, der er indeholdt i et andet allerede markedsført LM .h-produkt. Da det foreslåede lm .h-produkt i Europa vil indeholde en aktiv ingrediens, der ligner (i modsætning til det samme som) mærkeproduktet, kan der være usikkerhed om, hvorvidt de to produkter er ens med hensyn til sikkerhed og effektivitet., Således sponsorer af en lignende enoxaparin produkt under EMA rammer forventes at give kliniske undersøgelser viser tilsvarende effektivitet til den foreslåede lignende LMWH produkt samt kliniske data viser tilsvarende sikkerhed (herunder med hensyn til Heparin-Induceret Trombocytopeni).

i modsætning hertil kræver FDA, at et generisk ENO .aparinprodukt indeholder den samme aktive ingrediens som Loveno.., Baseret på FDA ‘ s videnskabelige erfaring og ekspertise, og de relevante videnskabelige oplysninger, er FDA konkluderede, at de fem kriterier (se svar til Q#8) er tilstrækkelige til at sikre, at den generiske enoxaparin produkt har samme aktive ingrediens som Lovenox. FDA evaluerer også urenheder i det generiske ENO .aparinprodukt, især med hensyn til deres virkning på immunogenicitet. Med FDA-tilgangen er der ikke noget videnskabeligt behov for at udføre yderligere kliniske undersøgelser for at påvise ækvivalens af klinisk effektivitet og sikkerhed af generisk ENO .aparin til Loveno..,

Selv om EMA Retningslinje kræver kliniske undersøgelser for at demonstrere tilsvarende effektivitet til en lignende LMWH, FDA opmærksom på, at denne tilgang (dvs, de fem kriterier) er mere følsomme over for forskelle mellem de to enoxaparin produkter end de kliniske undersøgelser, der anbefales i EMA ‘ s retningslinje.