1.,3 El papel de la guanfacina y los agonistas de los receptores alfa-2 en la reducción de la ansiedad relacionada con el estrés, el estado de ánimo negativo y la búsqueda compulsiva de drogas
guanfacina es un agonista alfa-2 adrenérgico, conocido por inhibir la NE de forma Central (Shaham, Shalev, Lu, de Wit, & Stewart, 2003) estimulando los receptores adrenérgicos alfa-2 presinápticos (Arnsten, 2007) y significativamente reduciendo el estrés simpático periférico respuesta de excitación del sistema y búsqueda de drogas (ERB, Shaham, & Stewart, 1998; ERB et al.,, 2000; Highfield, Yap, Grimm, Shalev, & Shaham, 2001). La mejora del rendimiento cognitivo por guanfacina puede estar asociada con la capacidad del fármaco para imitar los efectos de mejora de la norepinefrina en los receptores postsinápticos α(2a) en el PFC (Arnsten, 2011a; Ramos & Arnsten, 2007) y la disminución de la transmisión postsináptica excitatoria en el mPFC y BNST (Ji, Ji, Zhang, & li, 2008; le et al., 2011; Shields, Wang, & Winder, 2009)., Aunque los mecanismos específicos de acción no se conocen completamente con respecto a los efectos ansiolíticos de la guanfacina, se ha documentado la regulación indirecta a la baja del recambio de DA (Jetmalani, 2010), así como la inhibición de retroalimentación de la liberación de noradrenalina a través de los receptores presinápticos α2 en humanos (Mosqueda-Garcia, 1990; Sorkin & Heel, 1986)., Por lo tanto, puede ser beneficioso para las personas dependientes de cocaína con una susceptibilidad a la desregulación del estrés al alza secundaria al abuso crónico de cocaína y en las mujeres cuyo estado de ansia de cocaína relacionada con el estrés puede caracterizarse típicamente por niveles elevados de sintomatología de ansiedad., En apoyo de esto, hay un cuerpo creciente de investigación que, en conjunto, indica que las adaptaciones crónicas relacionadas con la recaída en el sistema noradrenérgico pueden revertirse disminuyendo la noradrenalina centralmente, reduciendo así la excitación simpática y la ansiedad y, en última instancia, atenuando la búsqueda compulsiva de drogas en la dependencia de la cocaína.,
al regular a la baja el flujo simpaticomimético desde el centro vasomotor del cerebro hacia el corazón y estimular los receptores periféricos alfa (2) (Scahill, 2009; Sica, 2007), la guanfacina puede disminuir los componentes ansiogénicos y negativos que refuerzan el estado de ansia por varias drogas de abuso, incluida la cocaína. Varios estudios en animales han modelado esta mediación noradrenérgica del comportamiento similar a la ansiedad, que surge después de la retirada de la cocaína, predice la recaída (Ambrose-Lanci et al., 2010; Kampman, Volpicelli, et al., 2001; O’Leary et al.,, 2000), y es atenuado por agonistas del receptor adrenérgico alfa-2. Por ejemplo, varios estudios recientes de la literatura animal y humana han examinado la capacidad de los agonistas adrenérgicos alfa-2, incluyendo guanfacina, clonidina y lofexidina para atenuar el ansia inducida por el estrés, la búsqueda de cocaína y la recaída y otros componentes de refuerzo negativos del Estado de ansia, incluidos el afecto negativo y la ansiedad (Sinha, Shaham, & Heilig, 2011)., Shaham y sus colegas han demostrado que los agonistas de los receptores α2-adrenérgicos (clonidina, lofexidina y guanfacina) modulan la respuesta al estrés simpático, disminuyen el disparo de las células de norepinefrina y se liberan centralmente (Shaham et al., 2003; Sinha, Fox, et al., 2011) y el restablecimiento inducido por el estrés de bloqueo de la búsqueda de cocaína (Erb et al., 2000, 1998; Highfield et al., 2001). También se ha demostrado que la clonidina en dosis bajas bloquea la reinstalación forzada de cocaína inducida por la natación en ratones (Mantsch et al., 2010)., Además, se ha demostrado que la clonidina bloquea el restablecimiento inducido por el estrés de la búsqueda de speedball (Highfield et al., 2001) y el restablecimiento de la cocaína inducida por yohimbina después de la extinción (Lee et al., 2004). La guanfacina también ha atenuado con éxito la autoadministración de cocaína inducida por cue en ratas de laboratorio (Smith & Aston-Jones, 2011).,
Un estudio preclínico reciente realizado por Buffalari y sus colegas (Buffalari, Baldwin, & See, 2012) también examinó la relación entre los síntomas de ansiedad por abstinencia de cocaína con el restablecimiento en ratas de laboratorio mediante el uso de guanfacina agonista alfa-2 y yohimbina antagonista alfa-2 para modular la ansiedad y el impacto en la búsqueda de cocaína. Los hallazgos indicaron que los comportamientos de tipo ansiedad, medidos usando el laberinto elevado plus y el comportamiento de enterramiento con sonda de choque, se correlacionaron significativamente con la reinstalación con cebado con cocaína., Además, el tratamiento con yohimbina aumentó el restablecimiento de las señales, mientras que la guanfacina redujo el restablecimiento relacionado con la yohimbina, enfatizando tanto la utilidad potencial de la ansiedad relacionada con la abstinencia como el restablecimiento relacionado de la búsqueda de cocaína como objetivo para el desarrollo de medicamentos y la guanfacina como un posible tratamiento.
mientras que los efectos de la guanfacina en los comportamientos de consumo de alcohol en los seres humanos han sido menos estudiados, varios estudios han examinado sus efectos en la búsqueda de alcohol en animales de laboratorio., Además, como la dependencia del alcohol es altamente comórbida con trastornos relacionados con la ansiedad (Kessler et al., 1997; Schneider et al., 2001) y la abstinencia aguda de alcohol y la abstinencia prolongada implican desregulación noradrenérgica (Patkar et al., 2003, 2004; Rasmussen, Wilkinson, & Raskind, 2006), es probable que la guanfacina también pueda proporcionar un tratamiento farmacoterapéutico viable para atenuar el consumo de alcohol relacionado con la ansiedad, o el consumo comórbido, en humanos adictos., En apoyo de esto, los primeros estudios preclínicos indicaron que tanto la clonidina como la guanfacina fueron capaces de reducir la ingesta de etanol en ratas Preferentes de etanol que tenían libre elección entre etanol al 10% y agua (Opitz, 1990) y atenuar la aparición e incidencia de síntomas de abstinencia de etanol (Parale & Kulkarni, 1986; Washton & Resnick, 1981). Más recientemente, los estudios preclínicos también han demostrado que la activación de los adrenoceptores alfa-2 media el restablecimiento inducido por el estrés y la ansiedad de la búsqueda de alcohol., En un estudio, se demostró que la guanfacina atenúa el restablecimiento del alcohol inducido por yohimbina en ratas de laboratorio (Le et al., 2011), y en otro, se observó que el pretratamiento con lofexidina reduce la reincorporación a la búsqueda de alcohol relacionada con el estrés y disminuye la autoadministración de alcohol.
en términos de tabaquismo, mientras que varios estudios clínicos y preclínicos han evaluado los efectos de la estimulación adrenérgica alfa-2 sobre la reinstalación inducida por el estrés y los síntomas relacionados con la abstinencia utilizando clonidina y dexmedetomidina, los efectos de la guanfacina, per se, no han sido bien evaluados., A pesar de esto, los primeros estudios que investigaron los efectos de los agonistas alfa-2 en los síntomas relacionados con la abstinencia de nicotina sirvieron para resaltar la importancia de la transmisión noradrenérgica en términos de apuntalar los aspectos ansiolíticos, de refuerzo negativo y posiblemente relacionados con el control del ansia. También demostraron la especificidad sexual de la mediación noradrenérgica del Estado de ansia relacionado con el estrés., Por ejemplo, Glassman y sus colegas mostraron por primera vez que mientras que la clonidina demostró una eficacia similar al alprazolam en la reducción de la ansiedad, la tensión, la irritabilidad y la inquietud durante la abstinencia de nicotina en 15 fumadores empedernidos, solo la clonidina redujo con éxito el deseo de fumar cigarrillos (Glassman, Jackson, Walsh, Roose, & Rosenfeld, 1984)., En un estudio ligeramente posterior, Glassman y sus colegas también mostraron que la clonidina fue significativamente eficaz para reducir la abstinencia de nicotina y promover el abandono del hábito de fumar en mujeres en comparación con los hombres (Covey & Glassman, 1991; Glassman et al., 1988) y particularmente en mujeres vulnerables (Glassman et al., 1993)., Investigaciones preclínicas recientes apoyan estos estudios que muestran que la infusión del núcleo intracentral de la amígdala (CeA) de clonidina y dexmedetomidina en ratas atenúa el restablecimiento inducido por el estrés de la búsqueda de nicotina, posiblemente a través de conexiones sinápticas entre terminales noradrenérgicas y neuronas CRF (Yamada & Bruijnzeel, 2011).,
en un metaanálisis reciente en el que se revisaron 24 estudios con un total de 1.631 participantes, también se investigó la eficacia de los agonistas alfa-2 para el manejo de la abstinencia de opioides (Gowing, Farrell, Ali, & White, 2009). Los hallazgos generales indicaron que los agonistas adrenérgicos alfa-2, la clonidina y la lofexidina, fueron más eficaces que el placebo en el manejo de la abstinencia de la heroína, aunque las posibilidades de completar la abstinencia no fueron diferentes de las asociadas con la reducción de dosis de metadona (Gowing et al., 2009)., Sin embargo, es importante destacar que muchos ensayos clínicos han indicado que el consumo de cocaína también es prevalente en aproximadamente el 50% de las personas que reciben tratamiento de mantenimiento con opioides (Castells et al. De 2009; Grella, Anglin, & Wugalter, 1995; Kosten, Rounsaville, & Kleber, 1987; Peles, Kreek, Kellogg, & Adelson, 2006). Además, se sabe que el coabuso de cocaína está asociado con peores resultados en los consumidores de heroína, lo que sugiere que abordar tanto la dependencia de la cocaína como la de los opioides puede ser una estrategia óptima., En vista de esto, los hallazgos de nuestro propio laboratorio indicaron que la lofexidina atenuó con éxito el antojo de opiáceos y cocaína relacionado con el estrés y la droga en individuos dependientes de opiáceos también tratados con naltrexona (Sinha, Kimmerling, Doebrick, & Kosten, 2007).
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