resumen
objetivo. La displasia fibrosa es una enfermedad ósea rara causada por una mutación sin sentido que conduce a la proliferación anormal de fibroblastos y osteoblastos y a un aumento de la resorción ósea. FD puede presentarse en formas monostóticas o poliostóticas. Alrededor del 3% de la DF podría estar asociada con el síndrome de McCune-Albright (MAS). Debido a que la DF es una enfermedad rara, hay datos limitados en la literatura sobre las características de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. Método., Presentamos nuestros cinco casos de DF con propiedades generales y sus respuestas al tratamiento médico. Resultado. Dos de nuestros pacientes tenían DF poliostótica y tres tenían DF monostótica. Uno de los pacientes poliostóticos tenía MAS. Uno de nuestros pacientes se sometió a cirugía por fracturas de fémur, asimetría facial y hallazgos de compresión. A cuatro pacientes se les administró pamidronato; a uno se le administró ácido zoledrónico como tratamiento con bisfosfonatos. El dolor óseo se alivió en todos los pacientes con tratamiento médico. Conclusion., Hubo una disminución en los marcadores de recambio óseo hasta cierto punto con el tratamiento médico, pero no se observó mejoría radiológica.
1. Introducción
la displasia fibrosa (DF) es una enfermedad ósea benigna de origen genético no hereditario. La DF se produce debido a una mutación sin sentido en la codificación génica de la subunidad α de la proteína G estimulante, Gs, en el locus del complejo GNAS en el cromosoma 20q13. Como resultado de estas mutaciones de GNAS, la proliferación anormal y la diferenciación de las células del estroma de la médula ósea conducen a células fusiformes similares a fibroblastos., Esas células crean osteoblastos pobremente diferenciados . El hueso anormal en un estroma fibroso resulta en un aumento de la resorción ósea con la hiperactividad de las células osteoclásticas .
La DF es una enfermedad ósea poco frecuente que provoca dolor, deformidad y fractura en los huesos. Es común que la DF pueda ser una enfermedad silenciosa. FD fue descrito por primera vez por Lichtenstein en 1938 . Se ha estimado que la prevalencia puede estar alrededor de 1/30. 000 . Los hombres y las mujeres se ven igualmente afectados . Es una enfermedad benigna que progresa lentamente y que afecta especialmente al esqueleto Craneofacial, los huesos largos y la costa ., La DF puede presentarse en forma monostótica con un sitio óseo o en forma poliostótica con múltiples sitios óseos. Las formas monostóticas comprometen el 70-80% de la DF; el resto de la DF consiste principalmente en formas poliostóticas .
muchos pacientes tienen compromiso óseo limitado sin síntomas ni dolor óseo, pero la enfermedad puede causar discapacidades significativas como deformidad ósea y compresiones neurológicas . Algunos pacientes tienen anomalías endocrinas e hiperpigmentación de la piel llamada síndrome de McCune-Albright (MAS) .
no hay resolución espontánea de la DF. No todos los pacientes requieren tratamiento., La cirugía puede estar indicada si la deformidad ósea es grande y causa compresión del tejido adyacente. Los bisfosfonatos se utilizan a menudo como tratamiento médico, ya que pueden reducir el aumento de la resorción ósea . Debido al hecho de que la EF es una enfermedad rara, se dispone de unos pocos datos publicados. A continuación presentamos nuestros cinco casos de DF con propiedades clínicas y resultados del tratamiento médico.
2. Materiales y métodos
identificamos cinco pacientes con DF en nuestro Departamento de Endocrinología, Hospital Universitario Ege, Turquía. Se recopilaron datos sobre el sexo, la edad, los síntomas y los hallazgos en la presentación., Se examinaron las imágenes radiográficas de nuestros pacientes con DF. Además, se recopilaron datos sobre el tratamiento médico y la respuesta al tratamiento como alivio de los síntomas y como hallazgos bioquímicos. Bioquímicamente, la fosfatasa alcalina sérica (ALP), la osteocalcina sérica (OC) y la desoxipiridinolina (DPD) en orina se midieron como marcadores de recambio óseo. En cuanto a los huesos, se registraron niveles séricos de calcio (Ca), fósforo sérico (P) y paratormona sérica (PTH). Todos los datos se recogieron retrospectivamente. Se midió la ALP sérica Total con Roche Hitachi 797, Tokio, Y el rango de referencia normal fue de 40-129 U / L., El OC sérico y la DPD se midieron con Immulite 2000, Reino Unido. El rango de referencia Normal para OC fue de 2-15 ng/mL y para DPD fue de 2,3–5,4 nmol / L. Los niveles plasmáticos de hormona paratiroidea intacta (PTH) se midieron utilizando un inmunoensayo de electroquimioluminiscencia de segunda generación. Presentamos características de nuestros pacientes.
2.1. Paciente 1
una paciente de treinta y un años fue ingresada en urgencias a los dos años y medio. La fractura del fémur derecho fue diagnosticada en el hospital. Se habían producido fracturas recurrentes en el fémur izquierdo, la tibia y el húmero., La biopsia de fémur que se realizó hace 7 años reveló el diagnóstico de DF. Durante el seguimiento del paciente, la deformidad de los huesos faciales evolucionó. La tomografía computarizada (TC) Maxilofacial reveló deformidades en el hueso esfenoide. Esas deformidades obliteraban el seno maxilar y llegaban al hueso cigomático. Los senos etmoides y los huesos mandibulares también estaban involucrados. Se observó apariencia de vidrio esmerilado en los huesos mandibulares. En el lado derecho del cráneo, había estrechamiento a nivel de fosa pterigopalatina y foramen rotundum., Hubo hallazgos de apariencia exoftálmica en la orbita derecha (Figura 1 (c)). Se observaron lesiones expansiles líticas en el hueso ilíaco derecho. Se observó flexión en el fémur derecho. Además, a lo largo del fémur, se presentaron lesiones compatibles con DF. La gammagrafía ósea mostró un aumento de la actividad osteoblástica en los sitios maxilofaciales, húmero derecho e izquierdo, fémur derecho e izquierdo y tibia, isquion y costae 2 y 4. Como resultado de la afectación craneofacial, tenía deformidad facial y dolor óseo, por lo que la operación fue realizada por un neurocirujano., Pamidronato se administró como 60 mg IV en 3 días consecutivos, un total de 180 mg. Los marcadores de recambio óseo después del tratamiento con bisfosfonatos se presentaron en la tabla 1. El dolor óseo disminuyó después del tratamiento médico. No hubo nuevas fracturas ni progresión de lesiones óseas durante el seguimiento de un periodo de 7 años.
2.2. Paciente 2
paciente del sexo masculino de treinta años de edad, ingresado en el servicio de Cirugía Plástica, con queja de dolor óseo en la mandíbula. La TC craneal mostró que los cambios en la mandíbula eran compatibles con displasia fibrosa (no mostrada). FD fue diagnosticado hace 9 años., Pamidronato se administró como 180 mg por vía intravenosa. Los marcadores de recambio óseo antes y después del tratamiento con bisfosfonatos se muestran en la tabla 1. No tuvo ninguna operación. El dolor óseo disminuyó después del tratamiento médico.
2.3. Paciente 3
una paciente de cincuenta y tres años de edad tenía la queja de dolor de cabeza hace cuatro años. Cuando se realizó la TC craneal hubo lesiones óseas líticas y escleróticas en el hueso frontal derecho. Las lesiones eran compatibles con displasia fibrosa (Figura 2). Hubo un aumento de la actividad en el cráneo de acuerdo con la gammagrafía ósea., La DF se diagnosticó clínicamente con la ayuda de modalidades de imagen. No se realizó la operación. Sólo se recomendó tratamiento médico con ácido zoledrónico 5 mg por vía intravenosa. Después del tratamiento con ácido zoledrónico, las quejas del paciente disminuyeron. Los cambios en los marcadores de recambio óseo con el tratamiento médico se muestran en la tabla 1.
2.4., Paciente 4
paciente de sexo femenino de cuarenta y tres años de edad, ingresada en el servicio hospitalario de Oído, Nariz y garganta, con queja de dolor óseo y deformidad facial hace tres años. La TC craneal mostró expansión y deformidad apuntando a DF en los sitios de hueso esfenoide, seno maxilar izquierdo, hueso cigomático y hueso mandibular (Figura 3(a)). Como resultado de estos cambios, hubo estrechamiento en la fisura orbital inferior y fosa pterigopalatina. No hubo aireación en los senos maxilares y esfenoides izquierdos(Figura 3 (a))., Se observó un aumento de la actividad en el maxilar y la mandíbula en la gammagrafía ósea apuntando a DF (Figura 3(b)). Se administró pamidronato de una dosis total de 180 mg por vía intravenosa. El dolor óseo se resolvió después del tratamiento y los cambios en los marcadores de recambio óseo se mostraron en la tabla 1. Las lesiones óseas observadas en la TC fueron estables durante el seguimiento.,
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2.5. Paciente 5
un paciente de sexo masculino de cuarenta y un años ha tenido diagnóstico de DF durante 20 años. La DF se diagnosticó de acuerdo con la lesión maxilar observada en la TC craneal. También tiene diagnóstico de acromegalia desde hace 20 años., La cirugía hipofisaria no se pudo realizar debido a la lesión del seno maxilar y esfenoide. Hubo escena de DF en los huesos temporales, esfenoides, maxilares y mandibulares izquierdos causando expansión y cambios en la densidad. Hubo una contracción de las fisuras orbitales superior e inferior(Figura 4 (a)). Como tratamiento de la acromegalia, estaba usando octreotida y agonista dopaminérgico. La radioterapia para la acromegalia se realizó hace 3 años. La gammagrafía ósea mostró un aumento de la actividad en el maxilar izquierdo y la mandíbula, el esternón y las costas1, 5 y 6 (Figura 4(b))., Los cambios en los marcadores de recambio óseo después del tratamiento con 180 mg de pamidronato se presentaron en la tabla 1. Junto con la acromegalia, se pensó que tenía una presentación atípica de MAS, porque no tenía máculas de café con leche.
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En la literatura hubo un reporte de caso de la serie que se presenta como atípico MAS . El síndrome de McCune-Albright (MAS) es una enfermedad rara que se caracteriza por las tres características: displasia fibrosa (generalmente poliostótica), máculas café con leche e hiperfunción endocrina . Las endocrinopatías a menudo incluyen precocidad sexual, hipertiroidismo, hipercortisolismo, exceso de GH e hiperprolactinemia. Uno o dos síntomas clásicos de la MAS estaban presentes en la MAS atípica. El análisis de la mutación del GNAS estuvo presente en < 50% de los pacientes con tríada clásica de MAS., Por lo tanto, el uso del análisis de mutaciones en estos pacientes es limitado y el diagnóstico de MAS atípico sigue siendo un desafío . En nuestro paciente no se detectó mutación GNAS.
3. Resultados
identificamos un total de 5 pacientes (F; M). La edad media de nuestros pacientes fue de 39,6 (30-53 años) años. Las características clínicas de nuestros pacientes se muestran en la Tabla 2. La DF fue diagnosticada histopatológicamente en nuestros dos pacientes (P1 y P5). Se diagnosticó radiológicamente en otros tres pacientes (P2, P3 y P4)., Tuvimos dos casos con displasia fibrosa poliostótica (DFF) y 3 casos con displasia fibrosa monostótica (DFF) (Tabla 1). Uno de los pacientes con PFD tenía presentación atípica de MAS (P5). Este paciente presentaba afectación craneofacial incluyendo los huesos temporal, maxilar, mandibular y esfenoides y afectación costa. El diagnóstico de df se verificó mediante biopsia maxilar. El otro paciente con PFD (P1) también tenía deformidades craneofaciales. Se sometió a una operación reconstructiva craneofacial para el alivio de la compresión neurológica.,>Emergency
se prefirió el tratamiento con bisfosfonatos en cinco casos por dolor óseo y compresión. Se administraron tres dosis de pamidronato 60 mg IV (dosis total 180 mg) a cuatro casos, y ácido zoledrónico 5 mg IV a un caso (Tabla 1). P1 recibió 180 mg de pamidronato dos veces. En cuanto a los marcadores de recambio óseo, los niveles de DPD disminuyeron en un 54,2%, 15,5%, 3,5% y 35%.,0% EN P1, P2, P4 y P5, respectivamente, con tratamiento de pamidronato. Mientras tanto, se observó una disminución del 26,6% en los niveles de DPD en P3 con el tratamiento de ácido zoledrónico (Figura 5). Todos nuestros pacientes recibieron reemplazo de calcio y vitamina D para prevenir el hiperparatiroidismo secundario. Las quejas de dolor fueron menores con el tratamiento con bisfosfonatos; sin embargo, no se observó cambio radiológico. Los marcadores óseos de los pacientes antes y después del tratamiento médico se presentaron en la Tabla 2.,
4., Discusión
La DF es una enfermedad ósea benigna poco frecuente. Como puede ser asintomática, la DF también puede causar dolor óseo, deformidad y síntomas de compresión. Cuando la displasia fibrosa es sintomática, el tratamiento médico y / o quirúrgico podría ser una opción para las modalidades terapéuticas. Todos nuestros pacientes eran sintomáticos y se prescribieron bifosfonatos como tratamiento médico para todos nuestros pacientes con DF.
Los agentes antirresortivos potentes, los bifosfonatos, se utilizaron por primera vez en la década de 1990 . En el estudio de Liens et al., en 1994, se observó una rápida mejoría en el aspecto radiológico y en los marcadores de recambio óseo después del tratamiento médico . Además, hubo alivio en el dolor óseo con el tratamiento con pamidronato administrado como 180 mg (60 mg/día, 3 días consecutivos) por vía intravenosa cada 6 meses . Se observó que el efecto principal del tratamiento con bisfosfonatos era la disminución del dolor óseo. En nuestros casos, todos los pacientes tuvieron alivio en su dolor óseo. En el estudio de Parisi y colleague, siete pacientes recibieron pamidronato durante una media de 6,9 años (3,7–10,9 años) ., Hubo una disminución significativa en los niveles séricos de FA y dolor óseo. Los niveles de CTX-1 disminuyeron en un 56% en comparación con el inicio del tratamiento. En nuestros casos, el periodo de seguimiento más largo fue de 24 meses con el paciente 1. Para otros pacientes, el periodo medio de seguimiento fue de 12 meses. Durante este período, Si bien hubo una disminución en el dolor óseo, no hubo mejoría en el aspecto radiológico. En cuanto a los marcadores de recambio óseo, los niveles de DPD disminuyeron con el tratamiento de pamidronato y ácido zoledrónico., Debido al pequeño número de nuestros casos, no podemos comparar la efectividad de dos tratamientos diferentes con bisfosfonatos.
no hubo efectos secundarios graves en nuestros pacientes que tomaron pamidronato y ácido zoledrónico. En la bibliografía, se administró ácido zoledrónico (4 mg cada 6 meses) a 9 pacientes después de pamidronato en caso de recaída o ausencia de respuesta. Aunque hubo una disminución del 60% en el dolor, los niveles séricos de CTX disminuyeron en un 24% con el tratamiento con ácido zoledrónico . En este estudio, hubo una reacción de fase aguda como efecto secundario en dos pacientes ., No fue posible comparar dos tratamientos con bisfosfonatos debido al corto período de seguimiento y a la falta de estudios aleatorizados. Es necesario realizar estudios a largo plazo para reunir datos suficientes sobre el uso de ácido zoledrónico en la DF.
hasta donde sabemos, solo hubo un estudio clínico aleatorizado sobre el tratamiento de la DF en la literatura. Este estudio fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 2 años de alendronato oral en DF., Alendronato se administró como 40 mg / día para los pacientes >50 kg, 20 mg para 30-50 kg y 10 mg para 20-30 kg durante un período de 24 meses en ciclos de 6 meses. Cuarenta pacientes con DF (24 adultos y 16 niños) fueron incluidos en el estudio. Hubo una disminución significativa en el marcador de resorción ósea NTX-telopéptidos en el grupo de alendronato en comparación con el grupo placebo a los 18 meses. No hubo efectos sobre el marcador de formación ósea osteocalcina y dolor óseo. Se desconoce si la disminución de los marcadores de recambio óseo refleja la disminución de la actividad metabólica de las lesiones DF ., La asociación entre la disminución de los marcadores de recambio óseo y la actividad de la enfermedad no es tan clara como en la enfermedad de Paget. La disminución de los marcadores de recambio óseo puede deberse al efecto de los bisfosfonatos sobre el hueso no afectado. Estudios futuros que incluyan histomorfometría ósea permitirían una investigación más directa de los efectos de los bisfosfonatos en las lesiones de la DF en comparación con el hueso no afectado. Los marcadores de recambio óseo pueden no encajar en el rango de referencia normal, aunque se proporciona una mejora en el cuadro clínico. Se debe evitar el tratamiento excesivo con bisfosfonatos.,
en una serie de casos de 26 pacientes con DF, 23 pacientes (89%) recibieron tratamiento con bisfosfonatos durante una mediana de 4 años (3-276 meses) . Se prescribieron diferentes tipos de bisfosfonatos. Al final del seguimiento, la mayoría de los pacientes estaban en tratamiento con ácido zoledrónico. Tres pacientes notificaron alivio del dolor con tratamiento con bisfosfonatos. Se observó regresión radiológica en 2 de 18 pacientes que fueron seguidos radiológicamente con tratamiento con bisfosfonatos. En los 13 pacientes restantes, no hubo cambio en la escena radiológica. Hubo progresión en tres pacientes .,
como opción de tratamiento, la cirugía está indicada para la corrección de deformidades, el manejo de fracturas y el alivio de los síntomas de compresión . Uno de nuestros pacientes, P1, se sometió a cirugía por fracturas recurrentes de fémur y Cirugía Reconstructiva craneofacial. El compromiso del sitio craneofacial ocurre en el 25% de los pacientes con DF. La afectación Facial puede causar tanto asimetría facial como compresión para las estructuras anatómicas ubicadas cerca del hueso afectado . Las fracturas se observan con poca frecuencia después de la pubertad. En nuestra P1, tuvo tres fracturas hasta la edad adulta y no hubo fracturas después de eso.,
5. Conclusiones
los bisfosfonatos pueden aliviar el dolor óseo en la displasia fibrosa; sin embargo, el efecto de la terapia médica sobre la destrucción esquelética no está claro. En nuestros casos de displasia fibrosa, no hubo cambio en los hallazgos radiológicos, aunque hubo reducción en los marcadores y síntomas de recambio óseo. Recomendamos el tratamiento con bisfosfonatos a pacientes con displasia fibrosa con síntoma de dolor óseo según nuestra experiencia. Estos pacientes deben ser seguidos estrechamente con los datos radiológicos y de laboratorio para las complicaciones a largo plazo y la continuidad del tratamiento., En ensayos clínicos controlados se debe determinar si el bisfosfonato retrasa o no la progresión de la enfermedad.
divulgación
Este estudio fue presentado en el 36th Turkey Endocrinology and Metabolism Diseases Congress como póster del 21 al 25 de mayo de 2014.
conflicto de intereses
los autores declaran no tener conflicto de intereses.
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