resumen
propósito. Evaluar la eficacia de la reticulación de colágeno (CXL) un año después del tratamiento para el queratocono en comparación con ningún tratamiento mediante un resumen de los ensayos controlados aleatorizados (ECA) mediante una revisión sistemática. Método. Los ensayos que cumplían los criterios de selección fueron evaluados en calidad y los datos fueron extraídos por dos autores independientes., Los parámetros de resultado incluyeron queratometría máxima (), grosor corneal en el punto más delgado, mejor agudeza visual corregida por espectáculo (BSCVA), agudeza visual no corregida (UCVA), refracción esférica equivalente (SE) y refracción cilíndrica un año después de la CXL. Comparamos los cambios en los parámetros anteriores con el grupo de control. Resultado. Se identificaron cinco ECA con 289 ojos que cumplían con los criterios de elegibilidad para esta revisión sistemática. Los cambios en el BSCVA desde el inicio hasta un año mostraron una diferencia significativa entre los dos grupos., No hubo diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos para los cambios en el grosor corneal y la refracción cilíndrica. No se realizó un metanálisis de refracción en , UCVA y SE porque sus valores fueron superiores al 50%. Conclusion. De acuerdo con la revisión sistemática, la CXL puede ser eficaz para detener la progresión del queratocono durante un año bajo ciertas condiciones, aunque la evidencia es limitada debido a la heterogeneidad significativa y la escasez de ECA.
1., Introducción
el queratocono se caracteriza por una ectasia corneal bilateral, no inflamatoria y progresiva . Resulta en adelgazamiento y protrusión corneal, miopía progresiva y astigmatismo irregular. Aunque solo 26,8% de los pacientes con queratocono progresan para requerir trasplante de córnea para la recuperación visual, el queratocono sigue siendo la indicación más común para la cirugía de trasplante de córnea .
la reticulación de colágeno Corneal (CXL) fue introducida por primera vez por Wollensak et al. como una técnica prometedora para frenar o detener la progresión del queratocono ., En CXL, la riboflavina (vitamina B2) se administra junto con ultravioleta a (UVA, 365 nm). La interacción de riboflavina y UVA conduce a la formación de especies reactivas de oxígeno, lo que conduce a la formación de enlaces covalentes adicionales entre las moléculas de colágeno, con el consiguiente endurecimiento biomecánico de la córnea . Desde que el primer estudio clínico fue publicado por Wollensak et al. , ha habido un número creciente de estudios publicados que informan de la seguridad y eficacia del tratamiento para ralentizar o detener la progresión del queratocono., CXL recibió la aprobación de la administración de alimentos y medicamentos en 2016 en los Estados Unidos . Los estudios previos, sin embargo, están limitados por la falta de un grupo control y un seguimiento relativamente corto, particularmente considerando la variabilidad inherente en el curso del queratocono y la limitada reproducibilidad de la medición de los parámetros de resultado . Se han realizado y publicado varios estudios centrados en el tratamiento exitoso del queratocono con CXL como ensayos controlados aleatorizados (ECA)., Meta-análisis previos y una revisión Cochrane de todos los ECA publicados de CXL para el tratamiento del queratocono intentaron verificar la eficacia de CXL como tratamiento en la estabilización del queratocono; sin embargo, el meta-análisis de Li et al. se incluyó un ECA a corto plazo con un seguimiento tres meses después de la operación, y la revisión Cochrane llegó a hallazgos no concluyentes debido a la baja calidad de la evidencia y el pequeño tamaño de la muestra de ECA realizados hasta agosto de 2014 . Li et al. calcularon los resultados sin ajustar el período postoperatorio, y utilizaron dos estudios de los mismos autores, a saber, Wittig-Silva., Sykakis et al. se revisaron tres ECA para determinar si hay pruebas de que la CXL es un tratamiento eficaz en comparación con ningún tratamiento para detener la progresión del queratocono. Sin embargo, su revisión Cochrane no pudo realizar una síntesis cuantitativa de la evidencia debido al pequeño número de ECA. Los otros dos meta-análisis incluyeron estudios comparativos y retrospectivos, que pueden carecer de evidencia . Nuestra hipótesis es que la CXL puede ser eficaz para detener la progresión del queratocono en los seguimientos a largo plazo., El propósito de este estudio es evaluar la eficacia de la CXL un año después del tratamiento del queratocono en comparación con ningún tratamiento mediante la realización de una revisión sistemática de la literatura.
2. Materiales y Métodos
2.1. Selección del estudio
dos revisores buscaron publicaciones en las bases de datos MEDLINE, EMBASE y Cochrane Central Register of Controlled Trials (Central) desde el 1 de enero de 2003 hasta el 31 de diciembre de 2015. Nuestra búsqueda se realizó el 1 de enero de 2016., El primer informe de ensayo publicado que evaluó el efecto de la CXL en pacientes con queratocono fue publicado en 2003 ; por lo tanto, utilizamos 2003 como punto de partida para la búsqueda de literatura. Las palabras clave en nuestra estrategia de búsqueda incluyen «corneal cross-linking», «corneal collagen cross-linking», «collagen cross-linkage» y «keratoconus». Dos revisores revisaron los títulos y resúmenes de los resultados de la búsqueda y recuperaron artículos de texto completo si el título o resumen parecía cumplir con los criterios de elegibilidad para esta revisión.
2.2., Criterios de inclusión y exclusión del estudio
se incluyeron estudios si se discutió el diagnóstico de queratocono progresivo (grados I y III de Amsler-Krumeich). Definimos la progresión del queratocono como un aumento de al menos 0,75 dioptrías (D) en la queratometría más pronunciada, una degradación de la agudeza visual y un aumento de 0,75 D o más en el cilindro manifiesto durante los 12 meses anteriores. Se incluyeron estudios que tuvieron un tiempo mínimo de seguimiento de un año y siguieron el protocolo de Dresden para CXL. Cuando el mismo ensayo se realizó mediante un examen de detección, se utilizó el informe de ensayo más reciente., Solo se incluyeron estudios que incluyeron participantes de investigación humana y publicados en el idioma Inglés. Se excluyeron los estudios que incluyeron pacientes con antecedentes de cirugía corneal y paquimetría corneal de menos de 300 mm. se excluyeron los artículos sobre reticulación de colágeno corneal combinado con otros tratamientos, como queratectomía fotorrefractiva guiada por topografía o segmentos de anillo corneal intrastromal. También se excluyeron los estudios de cohortes, los estudios de casos y controles y los estudios que no utilizaron un método Aleatorio para asignar prospectivamente a los participantes a dos grupos.,
se incluyeron ensayos que compararon CXL con ojos contralaterales sin ningún tratamiento ni ojos de diferentes pacientes con queratocono. Se excluyeron los ojos que recibieron solución oftálmica de riboflavina sola como control simulado. Todos los artículos encontrados fueron cuidadosamente revisados para seleccionar aquellos que reportaron datos clínicos originales antes y después de la operación. Se omitieron los datos de casos notificados anteriormente incluidos en diferentes artículos para evitar la duplicación de datos.
2.3., Evaluación del riesgo de sesgo en los estudios incluidos
dos autores evaluaron de forma independiente el riesgo de sesgo de los estudios incluidos de acuerdo con el manual Cochrane para revisiones sistemáticas de intervenciones utilizando los siguientes parámetros: adecuación de la generación de secuencias; ocultación de asignación; cegamiento de los participantes, el personal y los evaluadores de resultados; datos incompletos de resultados; e informes selectivos de resultados. Los desacuerdos se resolvieron mediante discusiones.
2.4.,punto de nido utilizando paquimetría de ultrasonido(iii)mejor agudeza visual corregida por Gafas (BSCVA): la agudeza visual corregida solo por Gafas(iv)agudeza visual no corregida (UCVA): la agudeza visual sin corrección
nuestros resultados secundarios fueron los siguientes:(I)refracción esférica equivalente (SE): la refracción subjetiva manifiesta de la SE(ii)refracción cilíndrica: la refracción subjetiva manifiesta del cilindro
la agudeza visual mejor corregida con una lente de Contacto Se incluyó en este análisis debido a que la evaluación de la agudeza visual se limitó a bscva o ucva en la mayoría de los ensayos previos.,
2.5. Extracción de datos
dos revisores extrajeron de forma independiente los datos de los ensayos incluidos utilizando un formulario estandarizado. Se recopilaron las medidas de resultados anteriores y los detalles de las intervenciones, como el entorno, el tamaño de la muestra, la edad , la media basal, el diseño del control y el período de seguimiento. Solicitamos los datos no publicados a los autores correspondientes de los ensayos individuales por correo electrónico y esperamos sus respuestas durante seis meses.
2.6., Evaluación de la heterogeneidad
se planeó evaluar la heterogeneidad observando la diversidad clínica y metodológica de los estudios incluidos y examinando las parcelas forestales y las estadísticas I2 descritas en el Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions .
2.7. Síntesis de datos y análisis estadístico
se examinaron las características del estudio y el estadístico I2 descrito anteriormente. No realizamos metanálisis si había heterogeneidad significativa. Un valor de I2 superior al 50% se consideró evidencia de heterogeneidad significativa.,
para las comparaciones en las que fue apropiado realizar un metanálisis, se calcularon las diferencias medias ponderadas y los intervalos de confianza (IC) del 95%. Utilizamos un modelo de efecto fijo si había tres o menos estudios y un modelo de efectos aleatorios si había más estudios disponibles. La opción estadística utilizada para este análisis fue la diferencia media ponderada para comparar los valores de variación media ± desviación estándar para cada parámetro desde el inicio hasta el seguimiento de un año entre el grupo de estudio y el grupo control. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el software RevMan (versión 5.,2, Information Management Systems Group, Cochrane Collaboration).
3. Resultados
3.1. Resultados de la búsqueda
hubo 1073 artículos relevantes para los Términos de búsqueda. Después del cribado de títulos y resúmenes, se excluyeron 993 estudios. De las 80 publicaciones que inicialmente se consideraron potencialmente relevantes, se excluyeron 75 estudios porque no cumplían los criterios de inclusión predefinidos (Figura 1). En esta revisión sistemática se incluyeron cinco ECA prospectivos con 289 ojos ., Como en el mismo ensayo, se excluyeron siete publicaciones que estaban compuestas por seis estudios de Greenstein et al. y uno de Wittig-Silva et al. Se obtuvieron los resultados primarios y secundarios a un año de seguimiento como información no publicada de O’Brart et al. and Lang et al. . Los datos sobre nuestros resultados primarios y secundarios estaban disponibles en los artículos de Greenstein et al. , Wittig-Silva et al. , y Seyedian et al.
3.2., Características de los estudios incluidos
La Tabla 1 muestra las principales características de los ensayos incluidos. Tres de los cinco ensayos fueron estudios en los que se utilizó el ojo contralateral como control; el ojo contralateral se comparó para la progresión del queratocono, y no se requirió la coincidencia de edad y sexo. En dos estudios se utilizaron dos poblaciones diferentes que coincidieron con grupos de edad y progresión del queratocono. No se dispone de una descripción de la edad media en el artículo de Greenstein et al.,
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3.3. Los datos de los resultados primarios
se notificaron en los cinco estudios incluidos (Figura 2). Los cinco estudios mostraron una reducción en un año. Dos estudios fueron marginalmente estadísticamente significativos, mientras que los otros tres favorecieron la CXL. No realizamos metanálisis porque I2 fue del 81%.,
los datos de espesor corneal más finos fueron reportados por tres de los cinco estudios que calificaron para su inclusión en nuestro estudio (Figura 3). Se observó evidencia de heterogeneidad estadística no significativa como lo indica un I2 del 35%., Las parcelas forestales de espesor corneal más delgadas no mostraron diferencia significativa en el cambio después de un año de seguimiento entre los dos grupos (diferencia media ponderada = 1,46; IC 95%, -2,27 a 5,68; p = 0,50). Wittig-Silva et al. reportó que el grosor en el punto más delgado no reveló ninguna diferencia significativa en los ojos después del tratamiento con CXL a los 12 meses, mientras que su valor disminuyó en los ojos de control. En contraste, O’Brart et al. reportó que el punto más delgado permaneció estacionario en ambos ojos post-CXL y control., Por lo tanto, si el cambio en el punto más delgado después de la CXL en el queratocono ocurre es controvertido.
Las avec fueron notificadas por cuatro de los cinco estudios que calificaron para su inclusión en nuestro estudio (Figura 4). Se encontró evidencia de no heterogeneidad estadística significativa como lo indica un I2 de 0%. El cambio en el BSCVA mostró una diferencia significativa entre los grupos CXL y control basado en nuestra síntesis de datos de cuatro ECA durante el período de observación de un año, ya que la diferencia promedio ponderada en el valor fue de -0,09 (IC, -0,14 a -0,04; p = 0,0005). El resultado demostró que la CXL fue favorecida para la BSCVA., Sin embargo, el valor no parece demasiado significativo clínicamente porque es menor que una línea en una tabla ocular y está dentro de la variabilidad típica de la prueba y la repetición de la prueba. Las AVCC fueron notificadas en tres de los cinco estudios que calificaron para su inclusión en nuestro estudio (Figura 5). No realizamos metanálisis porque I2 fue del 57%. Aunque el tratamiento con CXL no está destinado a mejorar la agudeza visual, los cambios inducidos en la topografía corneal pueden resultar en dicha mejora secundaria. Entre los estudios recientes con datos de seguimiento a 12 meses, O’Brart et al., reportó que el BSCVA aumentó en dos líneas en seis (43%) ojos y en una línea en seis (20%) ojos. Suponemos que los resultados de este análisis de la CXL continúan apoyando la eficacia de este tratamiento en el queratocono progresivo, con una mejoría de la BSCVA 12 meses después de la CXL.
3.4. Resultados secundarios
los datos de refracción SE fueron reportados por tres de los cinco estudios que calificaron para su inclusión en nuestro estudio (Figura 6)., No realizamos metanálisis porque I2 fue del 66%. Los datos de refracción cilíndrica fueron reportados por cuatro de los cinco estudios que calificaron para su inclusión en nuestro estudio (Figura 7). Se observó evidencia de heterogeneidad estadística no significativa como lo indica un I2 del 46%. Las gráficas forestales de refracción cilíndrica no mostraron diferencia significativa en el cambio después de un año de seguimiento entre los dos grupos (diferencia media ponderada = -0,25; IC 95%, -0,76 a 0,26; p = 0,34)., Recientemente se publicó una revisión similar, que sugirió que los ECA a largo plazo bien realizados y el refinamiento de las técnicas aún eran necesarios para explorar el beneficio potencial de la CXL en la desaceleración o reversión de la progresión del queratocono.
3.5. Calidad de la evidencia
el riesgo de sesgo en los estudios incluidos se resume en la Tabla 2. No se observaron desacuerdos entre los dos revisores., La mayoría de los estudios proporcionaron información insuficiente para determinar si la evaluación ciega de los resultados y la notificación selectiva fueron adecuadas. En términos de riesgo de sesgo, aunque los cinco ensayos tuvieron un riesgo bajo de sesgo para la generación de secuencias y la ocultación de la asignación, los ensayos tuvieron un riesgo alto de sesgo para cegar a los participantes del estudio y al personal. El enmascaramiento de los investigadores que recolectaron los datos posoperatorios no fue claro en tres de los cinco ensayos. Un ensayo (Wittig-Silva 2014) tuvo un riesgo relativamente alto de sesgo de desgaste .,/td>
evaluamos la heterogeneidad examinando el estadístico I2. Las parcelas forestales de refracción UCVA y SE presentaron valores de I2 superiores al 50%, que se consideran heterogeneidad estadísticamente significativa. Suponemos que estas posibles diferencias entre ensayos pueden ser atribuibles al grupo de control en cada ECA. Tres ensayos utilizaron el otro ojo del mismo paciente que el control, pero dos utilizaron pacientes diferentes., Las diferencias en las características basales de los pacientes incluidos también pueden afectar a la heterogeneidad de estos estudios. Encontramos grandes diferencias en la media basal entre los estudios incluidos.
4. Discusión
esta revisión sistemática tiene varias limitaciones que deben ser tenidas en cuenta a la hora de considerar sus resultados. En primer lugar, el pequeño número de casos por ensayo y el número total de casos en esta revisión sistemática dan a estos análisis baja potencia., Sin embargo, esta revisión proporciona evidencia más poderosa que los informes individuales por sí solos, y no conocemos ninguna otra revisión sistemática similar. En segundo lugar, solo podríamos incluir datos de artículos publicados, y el sesgo podría introducirse si existen estudios con efectos pequeños o diferentes pero no se han publicado. En tercer lugar, en nuestra revisión sistemática, algunos ECA utilizaron el otro ojo del mismo paciente como el control, lo que podría no ser apropiado porque el queratocono es asimétrico y puede haber diferencias entre los ojos de un individuo. Jain et al., se revisaron las metodologías apropiadas de ojos de control en el diseño del ECA. Sin embargo, solo hubo dos ECA que utilizaron diferentes pacientes como controles. Se requieren otros ECA con diferentes pacientes como controles para confirmar los resultados actuales. En cuarto lugar, no evaluamos la queratometría mínima ni la presión intraocular. Un metanálisis previo de ECA reveló que hubo una diferencia significativa en el cambio en la queratometría mínima entre los grupos CXL y control, pero no en la presión intraocular ., Estos dos parámetros podrían no ser críticos para la evaluación de la CXL como tratamiento para el queratocono.
se pudo calcular la diferencia media ponderada en algunos parámetros, como espesor corneal más delgado, BSCVA y refracción cilíndrica porque sus valores de I2 fueron inferiores al 50%. I2 es una medida de heterogeneidad. Aunque el 50% podría ser arbitrario, fue ampliamente utilizado como valor de corte para juzgar una mayor heterogeneidad . Una mayor heterogeneidad podría deberse a diferencias en el diseño del estudio, la metodología y los efectos reales., Las fuentes potenciales de heterogeneidad deben ser exploradas más a fondo para una mejor interpretación de los resultados de la revisión sistemática.
esta revisión sistemática demostró que todos los ensayos mostraron una reducción en durante el período de observación de un año. El metanálisis de Li et al. demostró que los cambios en y BSCVA fueron significativos en pacientes sometidos a CXL en comparación con los controles. Sin embargo, su análisis incluyó un ECA de seguimiento de tres meses y se limitó a ensayos publicados en 2014. Actualizamos nuestra revisión para incluir dos ECA adicionales de 2015., La revisión sistemática y metanálisis de Chunyu et al. concluyó que la CXL es eficaz para detener la progresión del queratocono durante al menos un año. Sin embargo, revisaron estudios que incluyeron no solo ECA, sino también estudios prospectivos controlados y estudios retrospectivos citando una falta de evidencia. En su revisión, utilizaron el valor pre-CXL para el mismo ojo que el valor de control., En la presente revisión sistemática de ECA, incluimos dos estudios que utilizaron diferentes pacientes como control, lo que tiene suficiente evidencia, ya que el queratocono es una enfermedad bilateral, asimétrica con tasas variables de progresión. Sykakis et al. escribió una revisión Cochrane que evaluó la progresión a los 12 meses después de la CXL en tres ECA publicados en 2014. Al incluir dos ECA publicados en 2015, podríamos representar evidencia más actualizada. El metanálisis de Meiri et al. en 2016 se incluyeron estudios prospectivos y retrospectivos basados en la población., No enfocaron su análisis en los ECA, que podrían proporcionar la mejor evidencia con respecto a la eficacia de la CXL para una condición clínica. Por lo tanto, con base en los ECA, nuestra revisión sistemática podría proporcionar un mayor nivel de evidencia que apoye el uso de CXL en el manejo del queratocono.
En resumen, la CXL puede ser eficaz para detener la progresión del queratocono durante al menos un año bajo ciertas condiciones. Sin embargo, la evidencia es limitada debido a la heterogeneidad significativa y la escasez de ECA. Se necesitan más ECA para confirmar estos hallazgos.,
Divulgación
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conflictos de intereses
los autores no informan de conflictos de intereses.
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