el péptido similar al glucagón – 1

el péptido similar al glucagón-1

GLP-1, en formas moleculares (7-37) y (7-36amida), se libera del proglucagón a través del procesamiento postraduccional y se secreta desde las células endocrinas intestinales de una manera dependiente de nutrientes. Aunque las células enteroendocrinas L Se distribuyen a lo largo de todo el tracto gastrointestinal, el mayor número de células L se encuentran en el coloneon terminal y el colon proximal., El rápido aumento de GLP-1 en plasma después de la ingestión de alimentos ha fomentado el interés en la existencia de un asa proximal-distal, por lo que los nutrientes que entran en el duodeno y el yeyuno proximal desencadenan señales endocrinas y/o neuronales que activan la secreción de GLP-1 desde el intestino delgado distal. Los estudios en ratas han identificado GIP como un componente putativo de tal sistema de señalización., Los mecanismos de señalización específicos utilizados por los nutrientes para la estimulación directa e indirecta de la secreción de GLP-1 en los seres humanos no se entienden completamente, sin embargo, las células l expresan un gran número de receptores de detección de nutrientes, lo que permite la estimulación directa de la secreción de células L.La biguanida metformina aumenta rápidamente la secreción de GLP-1 en roedores y humanos y regula al alza los receptores de incretina de los islotes a través de mecanismos que requieren el receptor alfa activado por proliferador de peroxisomas (Ppara).,La ingestión de grasa promueve la secreción de colecistoquinina y GLP-1 en humanos, y el aumento de los niveles plasmáticos de GLP-1 se elimina mediante la administración conjunta del receptor de colecistoquinina un antagonista dexloxiglumida.172

la regulación de la bioactividad del GLP-1 depende en gran medida de la tasa de degradación y aclaramiento del GLP-1. Tanto el GLP-1 como el GLP-2 contienen un residuo de alanina en la posición 2, lo que convierte a estas moléculas en sustratos para la inactivación enzimática por la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4)., La DPP-4 expresada localmente en el intestino proximal a los sitios de síntesis de GLP-1, escinde el GLP-1 circulante para producir GLP-1 (9-37/9-36amida).Aunque el GLP-1(9-37/9-36amida) muestra una afinidad de unión débil por el receptor del GLP-1 y es teóricamente un antagonista circulante de la acción del GLP-1, la infusión de GLP-1 (9-36amida) tiene efectos modestos independientes de la insulina sobre la tolerancia a la glucosa y la secreción de insulina en sujetos humanos.,174,175 sin embargo, una cantidad sustancial de inmunorreactividad total de GLP-1 circula como GLP-1 (9-37/9-36amida), y los ensayos que no distinguen entre GLP-1 intacto y GLP-1 escindido (9-37/9-36amida) sobreestimarán las concentraciones circulantes de GLP-1 bioactivo. Estudios más recientes indican que la administración farmacológica de GLP-1(9-36) o su producto de escisión GLP-1 (28-36) mejora la función cardíaca en estudios preclínicos176,177 e inhibe la producción de glucosa hepática en roedores y sujetos humanos obesos, posiblemente a través de acciones dirigidas a las mitocondrias.,

debido a la rápida inactivación del GLP-1 mediada por la DPP–4 y al aclaramiento renal, la t½ de GLP-1 bioactivo circulante intacto es muy corta, generalmente inferior a 1 minuto. Estos hallazgos fomentaron los esfuerzos para desarrollar agonistas potentes del receptor GLP-1 de acción prolongada (GLP-1R) resistentes a la inactivación mediada por DPP-4. También se han desarrollado múltiples inhibidores de la enzima DPP-4 que reducen la glucosa en sujetos con diabetes tipo 2.,

el GLP-1 controla la excursión glucémica postprandial mediante la estimulación de la secreción de insulina dependiente de glucosa y mediante la inhibición de la secreción de glucagón y el vaciado gástrico (Fig. 34-2). Los agonistas de GLP-1R también regulan el crecimiento y, en menor medida, el desarrollo del páncreas endocrino en roedores.179 la activación del receptor GLP-1 promueve la supervivencia celular en las células β a través del aumento de los niveles de AMP cíclico, lo que lleva a la activación de CREB, la actividad mejorada de IRS-2 y, en última instancia, la activación de Akt., GLP-1 también estimula la secreción de IGF-2, lo que mejora la supervivencia celular y promueve la competencia de glucosa celular β a través del receptor IGF-1.180 en animales jóvenes, la activación del receptor GLP-1 expande la masa celular β y promueve la resistencia a la lesión celular β, Sin embargo, estas acciones están disminuidas o ausentes en roedores mayores. Fisiológicamente, la pérdida de la acción de señalización del receptor endógeno GLP– 1 en ratones GLP– 1r – / – resulta en defectos en la formación de grandes islotes y una mayor susceptibilidad a lesiones apoptóticas.,181 aunque hay un entusiasmo continuo por explorar el uso de agonistas de GLP-1R en combinación con insulina para el tratamiento de la diabetes tipo 1, tal uso sigue siendo investigativo en la actualidad.

la inhibición del vaciamiento gástrico representa una parte significativa de las acciones agudas de reducción de glucosa del GLP-1, especialmente en pacientes con diabetes tipo 1., Las sensaciones de aumento de la saciedad, náuseas y disminución del apetito son comunes después de la infusión de GLP-1 en sujetos humanos182, y GLP-1 probablemente disminuye el apetito a través de los efectos centrales en los núcleos involucrados en la alimentación y,en menor medida, a través de los efectos periféricos en el vaciado gástrico. El GLP-1 también reduce la secreción intestinal de quilomicrones en roedores y en humanos183,184 hallazgos reproducidos en diabéticos humanos después de la administración de agonistas del GLP-1R o inhibidores de la DPP-4.,185

GLP-1 ejerce sus acciones a través de un receptor acoplado a la proteína G estructuralmente relacionado con la superfamilia de receptores de glucagón/secretina.186 GLP-1 transduce su señal a través del AMP cíclico y las vías dependientes del calcio. Aunque es un gen candidato potencial para la diabetes, el receptor GLP-1 (GLP-1R) localizado en 6p21 humano no se ha relacionado con la vinculación con familias con diabetes tipo 2. De igual forma, no GLP1R se han identificado mutaciones en los individuos con diabetes, ni tienen las mutaciones activadoras de la GLP1R ha descrito en sujetos humanos.,

La evidencia de la importancia del GLP-1 en el control de la glucosa se deriva de estudios que utilizan antagonistas del GLP-1. La perfusión de exendin (9-39) en ratas o seres humanos aumenta la glucosa en sangre en asociación con disminuciones relativas en los niveles de insulina.187,188 de manera similar, la inmunoneutralización de la actividad GLP-1 aumentó tanto el ayuno como las excursiones glucémicas relacionadas con las comidas en los babuinos.189 además, los ratones GLP– 1r–/ – exhiben intolerancia a la glucosa, con anormalidades en la glucemia en ayunas y postprandial y niveles subnormales de insulina estimulada por glucosa.190