Eliquis (Español)

farmacología clínica

mecanismo de acción

Apixaban es un inhibidor selectivo de FXa. No requiere antitrombina III para la actividad antitrombótica. Apixaban inhibe la FXa libre y unida al coágulo, y la actividad de la protrombinasa. Apixaban no tiene efecto directo sobre la agregación plaquetaria, pero inhibe indirectamente la agregación plaquetaria inducida por la trombina. Al inhibir la FXa, apixaban disminuye la generación de trombina y el desarrollo de trombos.,

FARMACODINAMIA

como resultado de la inhibición de la FXa, apixaban prolonga las pruebas de coagulación como el tiempo de protrombina (TP), el INR y el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA). Sin embargo, los cambios observados en estas pruebas de coagulación a la dosis terapéutica esperada son pequeños, están sujetos a un alto grado de variabilidad y no son útiles para controlar el efecto anticoagulante de apixaban.

El ensayo cromogénico de heparina Rotachrom® se utilizó para medir el efecto de apixaban sobre la actividad de FXa en humanos durante el programa de desarrollo de apixaban., Se observó un aumento dependiente de la concentración de la actividad anti-FXa en el intervalo de dosis ensayado y fue similar en sujetos sanos y en pacientes con FA.

Esta prueba no se recomienda para evaluar el efecto anticoagulante de apixaban.

efecto de los PCC sobre la farmacodinamia de Eliquis

no hay experiencia clínica para revertir el sangrado con el uso de productos de PCC de 4 factores en individuos que han recibido ELIQUIS.

se estudiaron los efectos de los PCC de 4 factores sobre la farmacodinamia de apixaban en sujetos sanos., Tras la administración de apixaban administrado en estado estacionario, el potencial de trombina endógena (PTE) volvió a los niveles previos a apixaban 4 horas después del inicio de una perfusión de PCC de 30 minutos, en comparación con 45 horas con placebo. Los niveles medios de PTE continuaron aumentando y superaron los niveles pre-apixaban alcanzando un máximo (aumento del 34% -51% sobre los niveles pre-apixaban) a las 21 horas de iniciar el PCC y permanecieron elevados (aumento del 21% -27%) al final del estudio (69 horas después del inicio del PCC). Se desconoce la relevancia clínica de este aumento en la PTE.,

Pharmacodynamic Drug Interaction Studies

Pharmacodynamic drug interaction studies with aspirin, clopidogrel, aspirin and clopidogrel, prasugrel, enoxaparin, and naproxen were conducted. No pharmacodynamic interactions were observed with aspirin, clopidogrel, or prasugrel . A 50% to 60% increase in anti-FXa activity was observed when apixaban was coadministered with enoxaparin or naproxen.

Specific Populations

Renal Impairment: Anti-FXa activity adjusted for exposure to apixaban was similar across renal function categories.,

insuficiencia hepática: los cambios en la actividad anti-FXa fueron similares en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada y en sujetos sanos. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia hepática moderada, no hay una comprensión clara del impacto de este grado de insuficiencia hepática en la cascada de coagulación y su relación con la eficacia y la hemorragia. No se han estudiado pacientes con insuficiencia hepática grave.

Electrofisiología cardíaca

Apixaban no tiene efecto sobre el intervalo QTc en humanos a dosis de hasta 50 mg.,

farmacocinética

Apixaban demuestra una farmacocinética lineal con aumentos proporcionales a la dosis en la exposición para dosis orales de hasta 10 mg.

absorción

la biodisponibilidad absoluta de apixaban es aproximadamente del 50% para dosis de hasta 10 mg de ELIQUIS. Los alimentos no afectan a la biodisponibilidad de apixaban. Las concentraciones máximas (Cmax) de apixaban aparecen de 3 a 4 horas después de la administración oral de ELIQUIS. A dosis ≥25 mg, apixaban muestra una absorción limitada a la disolución con una disminución de la biodisponibilidad., Después de la administración oral de 10 mg de apixaban en forma de 2 comprimidos triturados de 5 mg suspendidos en 30 mL de agua, la exposición fue similar a la de la administración oral de 2 comprimidos intactos de 5 mg. Tras la administración oral de 10 mg de apixaban en forma de 2 comprimidos triturados de 5 mg mezclados con 30 g de compota de manzana, la Cmax y el AUC fueron un 20% y un 16% inferiores, respectivamente, en comparación con la administración de 2 comprimidos intactos de 5 mg., Tras la administración de un comprimido triturado de ELIQUIS de 5 mg que se suspendió en 60 mL D5W y se administró a través de una sonda nasogástrica, la exposición fue similar a la observada en otros ensayos clínicos en voluntarios sanos que recibieron una única dosis oral de un comprimido de 5 mg.

distribución

la unión a proteínas plasmáticas en humanos es aproximadamente del 87%. El volumen de distribución (Vss) es de aproximadamente 21 litros.

metabolismo

aproximadamente el 25% de una dosis de apixaban administrada por vía oral se recupera en orina y heces como metabolitos., Apixaban se metaboliza principalmente a través de CYP3A4 con contribuciones menores de CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 y 2J2. La O-desmetilación y la hidroxilación en la fracción 3-oxopiperidinil son los principales sitios de biotransformación.

el apixaban inalterado es el principal componente relacionado con el fármaco en el plasma humano; no hay metabolitos circulantes activos.

eliminación

Apixaban se elimina tanto en orina como en heces. La excreción Renal representa aproximadamente el 27% del aclaramiento total. La excreción biliar e intestinal directa contribuye a la eliminación de apixaban en las heces.,

Apixaban tiene un aclaramiento total de aproximadamente 3,3 L/hora y una semivida aparente de aproximadamente 12 horas tras la administración oral.

Apixaban es un sustrato de proteínas de transporte: P-gp y proteína de resistencia al cáncer de mama.

estudios de interacciones medicamentosas

en estudios in vitro de apixaban a concentraciones significativamente mayores que las exposiciones terapéuticas, no se observaron efectos inhibitorios sobre la actividad de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4/5 o CYP2C19, ni efectos de inducción sobre la actividad de CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4 / 5., Por lo tanto, no se espera que apixaban altere el aclaramiento metabólico de los medicamentos coadministrados que son metabolizados por estas enzimas. Apixaban no es un inhibidor significativo de la P-gp.

los efectos de los fármacos coadministrados sobre la farmacocinética de apixaban se resumen en la Figura 2 .,

Figure 2: Effect of Coadministered Drugs on the Pharmacokinetics of Apixaban

In dedicated studies conducted in healthy subjects, famotidine, atenolol, prasugrel, and enoxaparin did not meaningfully alter the pharmacokinetics of apixaban.

In studies conducted in healthy subjects, apixaban did not meaningfully alter the pharmacokinetics of digoxin, naproxen, atenolol, prasugrel, or acetylsalicylic acid.,

poblaciones específicas

los efectos del nivel de insuficiencia renal, edad, peso corporal y nivel de insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de apixaban se resumen en la Figura 3.

Figura 3: Efecto de Poblaciones Específicas sobre la Farmacocinética de Apixaban

* ESRD los sujetos tratados con hemodiálisis intermitente; informó PK resultados son después de una sola dosis de apixaban post hemodiálisis. † los resultados reflejan un CrCl de 15 mL / min basado en el análisis de regresión.,
‡ Las líneas verticales discontinuas ilustran los cambios farmacocinéticos que se utilizaron para informar las recomendaciones posológicas. § no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con fibrilación auricular no valvular a menos que estén presentes al menos 2 de las siguientes características del paciente (edad superior o igual a 80 años, peso corporal inferior o igual a 60 kg o creatinina sérica superior o igual a 1,5 mg/dL).

Sexo

un estudio en sujetos sanos que comparaba la farmacocinética en hombres y mujeres no mostró diferencias significativas.,

raza

los resultados de los estudios farmacocinéticos en sujetos normales no mostraron diferencias en la farmacocinética de apixaban entre sujetos blancos/caucásicos, asiáticos y negros/afroamericanos. No es necesario ajustar la dosis en función de la raza/etnia.

hemodiálisis en sujetos con ESRD

la exposición sistémica a apixaban administrada como una dosis única de 5 mg en sujetos con ESRD administrada inmediatamente después de completar una sesión de hemodiálisis de 4 horas (post-diálisis) es un 36% mayor en comparación con sujetos con función renal normal (Figura 3).,

la exposición sistémica a apixaban administrada 2 horas antes de una sesión de hemodiálisis de 4 horas con un flujo de dializado de 500 mL/min y un flujo sanguíneo en el rango de 350 a 500 mL / min es un 17% mayor en comparación con aquellos con función renal normal. El aclaramiento de apixaban en diálisis es de aproximadamente 18 mL / min. La exposición sistémica de apixaban es un 14% menor en diálisis que en ausencia de diálisis.

La Unión a proteínas fue similar (92% -94%) entre los controles sanos y los sujetos con ERT durante los períodos de diálisis y fuera de diálisis.,

estudios clínicos

reducción del riesgo de ictus y embolia sistémica en fibrilación auricular no valvular

ARISTOTLE

La evidencia de la eficacia y seguridad de ELIQUIS se derivó de ARISTOTLE, un estudio doble ciego multinacional en pacientes con FA no valvular que comparaba los efectos de ELIQUIS y warfarina sobre el riesgo de ictus y embolia sistémica no relacionada con el sistema nervioso central (SNC). En ARISTOTLE, los pacientes fueron aleatorizados a ELIQUIS 5 mg por vía oral dos veces al día (or 2.,5 mg dos veces al día en sujetos con al menos 2 de las siguientes características: edad mayor o igual a 80 años, peso corporal menor o igual a 60 kg, o creatinina sérica mayor o igual a 1,5 mg/dL) o warfarina (dirigido a un rango de INR de 2,0-3,0)., Los pacientes tenían que tener uno o más de los siguientes factores de riesgo adicionales para ictus:

• ictus previo o ataque isquémico transitorio (AIT)
• embolia sistémica previa
• edad mayor o igual a 75 años
• hipertensión arterial que requiere tratamiento
• diabetes mellitus
• insuficiencia cardíaca ≥Clase 2 de la New York Heart Association
• fracción de eyección ventricular izquierda ≤40%

El objetivo principal de Aristóteles era determinar si Eliquis 5 mg dos veces al día (or2.,5 mg dos veces al día) fue eficaz (no inferior a warfarina) en la reducción del riesgo de accidente cerebrovascular (isquémico o hemorrágico) y embolia sistémica. También se examinó la superioridad de ELIQUIS frente a warfarina para la variable principal (tasa de ictus y embolia sistémica), hemorragia mayor y muerte por cualquier causa.

un total de 18.201 pacientes fueron aleatorizados y seguidos en el tratamiento del estudio durante una mediana de 89 semanas. El cuarenta y tres por ciento de los pacientes eran «naive» con antagonistas de la vitamina K (AVK), definido como haber recibido ≤30 días consecutivos de tratamiento con warfarina u otro AVK antes de entrar en el estudio., La Edad Media fue de 69 años y la puntuación media de CHADS2 (una escala de 0 a 6 utilizada para estimar el riesgo de accidente cerebrovascular, con puntuaciones más altas que predicen un mayor riesgo) fue de 2,1. El 65% de la población era masculina, el 83% caucásica, el 14% asiática y el 1% Negra. Hubo antecedentes de accidente cerebrovascular, AIT o embolia sistémica no relacionada con el SNC en 19% de los pacientes. Las enfermedades concomitantes de los pacientes en este estudio incluyeron hipertensión 88%, diabetes 25%, insuficiencia cardíaca congestiva (o fracción de eyección ventricular izquierda ≤40%) 35% e infarto de miocardio previo 14%., Los pacientes tratados con warfarina en ARISTOTLE tuvieron un porcentaje medio de tiempo en el rango terapéutico (INR 2,0-3,0) del 62%.

ELIQUIS fue superior a warfarina para la variable principal de reducción del riesgo de ictus y embolia sistémica (Tabla 9 y Figura 4). La superioridad frente a warfarina se atribuyó principalmente a una reducción del ictus hemorrágico y del ictus isquémico con conversión hemorrágica en comparación con warfarina. Los accidentes cerebrovasculares puramente isquémicos ocurrieron con tasas similares en ambos fármacos.

ELIQUIS también mostró significativamente menos hemorragias importantes que warfarina .,

Tabla 9: resultados clave de eficacia en pacientes con fibrilación auricular no valvular en ARISTOTLE (análisis por intención de tratar)

Figura 4: estimación de Kaplan-Meier del tiempo hasta el primer ictus o embolia sistémica en ARISTOTLE (población por intención de tratar)

La muerte por cualquier causa se evaluó utilizando una estrategia de pruebas secuenciales que permitió realizar pruebas de superioridad si se demostraban efectos en criterios de valoración anteriores (ictus más émbolo sistémico y hemorragia mayor)., El tratamiento con ELIQUIS produjo una tasa significativamente más baja de muertes por cualquier causa (p = 0,046) que el tratamiento con warfarina, principalmente debido a una reducción de las muertes cardiovasculares, en particular las muertes por accidente cerebrovascular. Las tasas de mortalidad no vascular fueron similares en los grupos de tratamiento.,

en ARISTOTLE, los resultados de la variable principal de eficacia fueron generalmente consistentes en la mayoría de los subgrupos principales, incluidos el peso, la puntuación CHADS2 (una escala de 0 a 6 utilizada para predecir el riesgo de accidente cerebrovascular en pacientes con FA, con puntuaciones más altas que predicen un mayor riesgo), El uso previo de warfarina, el nivel de insuficiencia renal, la región geográfica y el uso de aspirina en la aleatorización (Figura 5).,

Figura 5: ictus y embolia sistémica Hazard Ratios por características basales – estudio ARISTOTLE

nota: la figura anterior presenta efectos en varios subgrupos, todos los cuales son características basales y todos fueron preespecificados, si no los grupos. Los límites de confianza del 95% que se muestran no tienen en cuenta cuántas comparaciones se hicieron, ni reflejan el efecto de un factor en particular después del ajuste para todos los demás factores., La aparente homogeneidad o heterogeneidad entre los grupos no debe ser sobre-interpretada.

al final del estudio ARISTOTLE, los pacientes con warfarina que completaron el estudio generalmente se mantuvieron con AVK sin interrupción de la anticoagulación. ELIQUIS los pacientes que completaron el estudio fueron generalmente cambiados a un AVK con un período de 2 días de administración conjunta de ELIQUIS y AVK, de modo que algunos pacientes pueden no haber sido anticoagulados adecuadamente después de interrumpir ELIQUIS hasta alcanzar un INR estable y terapéutico., Durante los 30 días siguientes al final del estudio, hubo 21 de ictus o embolia sistémica eventos en el 6791 pacientes (0.3%) en el ELIQUIS brazo frente a los 5 de la 6569 pacientes (0,1%) en la warfarina brazo .

AVERROES

en AVERROES, los pacientes con fibrilación auricular no valvular que se creía no eran candidatos para el tratamiento con warfarina fueron aleatorizados a tratamiento con ELIQUIS 5 mg dos veces al día por vía oral (o 2,5 mg dos veces al día en pacientes seleccionados) o aspirina 81 A 324 mg una vez al día., El objetivo principal del estudio fue determinar si ELIQUIS era superior a la aspirina para prevenir el resultado combinado de un accidente cerebrovascular o embolia sistémica. AVERROES se interrumpió tempranamente sobre la base de un análisis intermedio preespecificado que mostró una reducción significativa en el ictus y la embolia sistémica para ELIQUIS en comparación con la aspirina que se asoció con un aumento modesto de la hemorragia mayor (Tabla 10) .,

Tabla 10: resultados clave de eficacia en pacientes con fibrilación auricular no valvular en AVERROES

profilaxis de trombosis venosa profunda tras cirugía de reemplazo de cadera o rodilla

la evidencia clínica de la eficacia de ELIQUIS se deriva de los ensayos clínicos ADVANCE-1, ADVANCE-2 y ADVANCE-3 en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera (ADVANCE-3) o rodilla (ADVANCE-2 y ADVANCE-1). Un total de 11.659 pacientes fueron aleatorizados en 3 estudios multinacionales doble ciego., En este total se incluyeron 1.866 pacientes de 75 años o más, 1.161 pacientes con bajo peso corporal (≤60 kg), 2.528 pacientes con índice de masa corporal ≥33 kg/m2 y 625 pacientes con insuficiencia renal grave o moderada.

en el estudio ADVANCE-3, 5.407 pacientes sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera fueron aleatorizados para recibir ELIQUIS 2,5 mg por vía oral dos veces al día o enoxaparina 40 mg por vía subcutánea una vez al día. La primera dosis de ELIQUIS se administró de 12 a 24 horas después de la cirugía, mientras que la enoxaparina se inició de 9 a 15 horas antes de la cirugía. La duración del tratamiento fue de 32 a 38 días.,

en pacientes sometidos a cirugía electiva de reemplazo de rodilla, se comparó ELIQUIS 2,5 mg por vía oral dos veces al día con enoxaparina 40 mg por vía subcutánea una vez al día (ADVANCE-2, N=3.057) o enoxaparina 30 mg por vía subcutánea cada 12 horas (ADVANCE-1, N=3.195). En el estudio ADVANCE-2, la primera dosis de ELIQUIS se administró de 12 a 24 horas después de la cirugía, mientras que la enoxaparina se inició de 9 a 15 horas antes de la cirugía. En el estudio ADVANCE-1, tanto ELIQUIS como enoxaparina se iniciaron de 12 a 24 horas después de la cirugía. La duración del tratamiento tanto en ADVANCE-2 como en ADVANCE-1 fue de 10 a 14 días.,

en los 3 estudios, la variable principal fue una combinación de TVP asintomática y sintomática adjudicada, EP no mortal y muerte por cualquier causa al final del periodo de tratamiento doble ciego previsto. En ADVANCE-3 y ADVANCE-2, la variable principal se evaluó para determinar la no inferioridad, y luego la superioridad, de ELIQUIS frente a la enoxaparina. En ADVANCE-1, se evaluó la variable principal de no inferioridad de ELIQUIS frente a la enoxaparina.

los datos de eficacia se presentan en las tablas 11 y 12.,

Tabla 11: resumen de los resultados clave del análisis de eficacia durante el periodo de tratamiento previsto para pacientes sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera*

Tabla 12: Resumen de los resultados clave del análisis de eficacia durante el periodo de tratamiento previsto para pacientes sometidos a cirugía electiva de reemplazo de rodilla*

el perfil de eficacia de ELIQUIS fue generalmente consistente entre los subgrupos de interés para esta indicación (por ejemplo, edad, sexo, raza, peso corporal, insuficiencia renal).,

tratamiento de TVP y EP y reducción del riesgo de recurrencia de TVP y EP

La eficacia y seguridad de ELIQUIS para el tratamiento de TVP y EP, y para la reducción del riesgo de recurrencia de TVP y EP después de 6 a 12 meses de tratamiento anticoagulante se derivó de los estudios AMPLIFY y AMPLIFY-EXT. Ambos estudios fueron aleatorizados, de grupos paralelos, doble ciego en pacientes con TVP proximal sintomática y / o EP sintomática. Todas las variables clave de seguridad y eficacia fueron adjudicadas de forma ciega por un comité independiente.,

AMPLIFY

el objetivo principal de AMPLIFY fue determinar si ELIQUIS no fue inferior a enoxaparina / warfarina para la incidencia de TEV recurrentes (tromboembolismo venoso) o muerte relacionada con TEV. Los pacientes con TVP sintomática y/o EP objetivamente confirmados fueron aleatorizados al tratamiento con ELIQUIS 10 mg dos veces al día por vía oral durante 7 días seguido de ELIQUIS 5 mg dos veces al día por vía oral durante 6 meses, o enoxaparina 1 mg/kg dos veces al día por vía subcutánea durante al menos 5 días (hasta INR ≥2) seguido de warfarina (rango de INR objetivo 2,0-3,0) por vía oral durante 6 meses., Los pacientes que requirieron trombectomía, inserción de un filtro caval o uso de un agente fibrinolítico, y los pacientes con aclaramiento de creatinina <25 mL/min, enfermedad hepática significativa, una válvula cardíaca existente o fibrilación auricular, o sangrado activo fueron excluidos del estudio AMPLIFY. Se permitió a los pacientes entrar en el estudio con o sin anticoagulación parenteral previa (hasta 48 horas).

Un total de 5244 pacientes fueron evaluables para eficacia y fueron seguidos durante una media de 154 días en el ELIQUIS grupo y 152 días en la enoxaparina/warfarina grupo., La Edad Media fue de 57 años. La población del estudio AMPLIFY fue de 59% hombres, 83% caucásicos, 8% asiáticos y 4% negros. Para los pacientes aleatorizados a warfarina, el porcentaje medio de tiempo en el rango terapéutico (INR 2,0-3,0) fue del 60,9%.

aproximadamente el 90% de los pacientes incluidos en AMPLIFY tenían TVP o EP no provocadas al inicio del estudio. El 10% restante de los pacientes con TVP o EP provocadas debían tener un factor de riesgo adicional para ser aleatorizados, que incluía episodio previo de TVP o EP, inmovilización, antecedentes de cáncer, cáncer activo y genotipo protrombótico conocido.,

ELIQUIS demostró no ser inferior a enoxaparina / warfarina en el estudio AMPLIFY para la variable principal de TEV sintomático recurrente (TVP no mortal o EP no mortal) o muerte relacionada con TEV durante 6 meses de tratamiento (Tabla 13).

Tabla 13: resultados de eficacia en el estudio AMPLIFY

en el estudio AMPLIFY, los pacientes se estratificaron según su evento índice de EP (con o sin TVP) o TVP (sin EP). La eficacia en el tratamiento inicial del TEV fue consistente entre los dos subgrupos.,

AMPLIFY-EXT

Los pacientes que habían sido tratados para TVP y / o EP durante 6 a 12 meses con terapia anticoagulante sin tener un evento recurrente fueron aleatorizados al tratamiento con ELIQUIS 2,5 mg por vía oral dos veces al día, ELIQUIS 5 mg por vía oral dos veces al día o placebo durante 12 meses. Aproximadamente un tercio de los pacientes participaron en el estudio AMPLIFY antes de su inclusión en el estudio AMPLIFY-EXT.

un total de 2.482 pacientes fueron aleatorizados para estudiar el tratamiento y fueron seguidos durante una media de aproximadamente 330 días en el grupo ELIQUIS y 312 días en el grupo placebo., La edad media en el estudio AMPLIFY-EXT fue de 57 años. La población del estudio era 57% hombres, 85% caucásicos, 5% asiáticos y 3% negros.

el estudio AMPLIFY-EXT incluyó pacientes con TVP no provocada o EP al inicio (aproximadamente 92%) o pacientes con un evento basal provocado y un factor de riesgo adicional de recurrencia (aproximadamente 8%). Sin embargo, los pacientes que habían experimentado múltiples episodios de TVP o EP no provocados fueron excluidos del estudio AMPLIFY-EXT., En el estudio AMPLIFY-EXT, ambas dosis de ELIQUIS fueron superiores a placebo en la variable principal de TEV sintomática, recurrente (TVP no mortal o EP no mortal) o muerte por cualquier causa (Tabla 14).

Tabla 14: resultados de eficacia en el estudio AMPLIFY-EXT