resumen
la infección crónica activa por el virus de Epstein-Barr (CAEBV) es una enfermedad de alta mortalidad y alta morbilidad. Para aclarar los factores pronósticos, Se realizó una encuesta nacional en Japón y se analizaron los datos de 82 pacientes que cumplían los criterios de VEBCAE. De estos 82 pacientes, 47 estaban vivos y 35 ya habían muerto., El análisis multivariado reveló que la trombobocitopenia y la edad al inicio de la enfermedad estaban correlacionadas con la mortalidad. La probabilidad de supervivencia a 5 años fue de 0,45 para pacientes mayores (edad de inicio, 8 8 años), 0,94 para pacientes más jóvenes (p<.001), 0,38 para pacientes con trombocitopenia (recuento de plaquetas <12×10 4 plaquetas/µL en el momento del diagnóstico), y 0,76 para pacientes sin trombocitopenia (P=.01). Además, los pacientes con infección de células T por VEB tuvieron tiempos de supervivencia más cortos que los pacientes con infección de células asesinas naturales (probabilidad de supervivencia a 5 años, 0.,59 vs. 0.87; p<.009). Los pacientes con CAEBV con inicio tardío de la enfermedad, trombocitopenia e infección de células T tuvieron resultados significativamente más precarios
El virus de Epstein-Barr (VEB) es un virus ubicuo; la mayoría de las personas se infectan con VEB a principios de la edad adulta. La infección primaria por el VEB es generalmente asintomática, pero a veces progresa a mononucleosis infecciosa, que se resuelve espontáneamente después de la aparición de la inmunidad específica del VEB . El VEB causa infecciones crónicas en huéspedes aparentemente inmunocompetentes ., La infección crónica activa por el VEB (VEBC) se caracteriza por síntomas similares a la mononucleosis infecciosa crónica o recurrente que persisten durante mucho tiempo y por un patrón inusual de anticuerpos anti–VEB . Los pacientes con CAEBV tienen altas cargas virales en la sangre periférica . CAEBV es una enfermedad de alta mortalidad y alta morbilidad con complicaciones potencialmente mortales . Estudios recientes han indicado que la expansión clonal de las células T infectadas por el VEB y las células NK juega un papel central en la patogénesis del VEBC
todavía no se han establecido regímenes de tratamiento para el VEBC., Los agentes antivirales o inmunomoduladores, como Aciclovir, ganciclovir, vidarabina, interferón-α e interleucina-2, se han probado con éxito limitado en pacientes con CAEBV. Se ha propuesto inmunoquimioterapia que involucra etopósido, esteroides y ciclosporina A para su uso en pacientes con CAEBV avanzado, aunque no se han recibido pruebas sobre la eficacia de dichos tratamientos. Recientemente, se notificó un tratamiento exitoso del VEBC mediante trasplante alogénico de médula ósea . Sin embargo, el trasplante de células madre hematopoyéticas constituye un riesgo sustancial para los pacientes receptores., Por lo tanto, el trasplante está indicado solo para pacientes con mal pronóstico
el propósito de este estudio fue aclarar el pronóstico y los factores pronósticos para CAEBV, para facilitar mejores opciones de tratamiento. Realizamos una encuesta nacional de CAEBV en Japón y encontramos 82 pacientes que cumplían los criterios de CAEBV. Los datos clínicos y de laboratorio fueron analizados y comparados entre pacientes vivos y fallecidos con CAEBV. Mediante el análisis de regresión multivariable, se demostró que la edad al inicio de la enfermedad y la trombocitopenia se asociaron con el pronóstico., Además, se demostró que los pacientes con infección de células T por VEB tenían tiempos de supervivencia más cortos que aquellos con infección de células NK
pacientes y métodos
recolección de datos en enero de 2001, un cuestionario desarrollado por la Asociación Japonesa para la investigación del Virus de Epstein-Barr y enfermedades relacionadas fue enviado a un total de 953 departamentos de Hematología, Pediatría, Dermatología y Otorrinolaringología, para evaluar el número de pacientes con sospecha de VEBC en Japón., Estos departamentos fueron elegidos para abarcar la mayoría de las instalaciones médicas terciarias donde los pacientes con CAEBV reciben tratamiento. Se pidió a los encuestados que incluyeran tanto pacientes vivos como fallecidos que habían sido diagnosticados con CAEBV después de 1990. Se notificaron un total de 164 pacientes en las respuestas de los cuestionarios primarios. Posteriormente, se envió a cada departamento un segundo cuestionario que trataba de pacientes emparejados y buscaba datos clínicos y de laboratorio detallados., En el segundo cuestionario se solicitaron datos sobre la historia familiar y médica, edad al inicio de la enfermedad, signos, síntomas, complicaciones, datos de laboratorio en el momento del diagnóstico, anticuerpos específicos contra el VEB, carga viral, células infectadas por el VEB, clonalidad del VEB, estado serológico del virus de inmunodeficiencia humana (VIH), análisis de marcadores de superficie en células de sangre periférica, estudio citogenético, respuesta mitógena de linfocitos, HLA, terapias aplicadas y resultados. Las células infectadas por el VEB se identificaron mediante reacción cuantitativa en cadena de la polimerasa (PCR) o hibridación in situ utilizando células fraccionadas ., El fraccionamiento se realizó mediante el uso de clasificación de células eléctricas o magnéticas . La clonalidad del VEB se determinó por medio de blotting sureño, utilizando una sonda de repetición terminal ., Se notificaron un total de 118 pacientes (una tasa de respuesta efectiva del 72%) que se consideraron apropiados para estudios posteriores
definición del casoel vebb se definió de acuerdo con los siguientes criterios, que se modificaron ligeramente de los descritos en otros lugares : (1) enfermedad duration 3 meses de duración (enfermedad relacionada con el VEB o síntomas que incluyen fiebre, hepatitis persistente, linfadenopatía extensa, hepatoesplenomegalia, pancitopenia, uveítis, neumonía intersticial, hidro vacciniforme e hipersensibilidad a las picaduras de mosquitos); (2) aumento de VEB o niveles extremadamente anormales de anticuerpos contra el VEB., Paciente positivo para factor ERS 1 en cada categoría para ser diagnosticado con CAEBV: detección de ADN del VEB en tejidos o sangre periférica por hibridación Southern blot; células 1-positivas de ARN pequeño codificado por VEB en tejidos afectados o sangre periférica; > 102.,5 copias / µg de ADN del VEB en células mononucleares de sangre periférica ; y niveles extremadamente anormales de anticuerpos contra el VEB; y (3) no hay evidencia de anomalías inmunológicas previas u otra infección reciente que pueda explicar la condición observada
Todos los cuestionarios fueron revisados a fondo por miembros de la Asociación Japonesa para la investigación del Virus de Epstein-Barr y enfermedades relacionadas., Los pacientes en los que no se pudo determinar la presencia de CAEBV (36 pacientes) fueron excluidos del análisis posterior, y un total de 82 pacientes fueron incluidos en este estudio
análisis Estadísticoanálisis estadístico se llevó a cabo utilizando el software StatView (vers. 5.0; SAS Institute). Se utilizó una prueba T de Student de 2 Colas para comparar los valores medios de los datos clínicos y de laboratorio de cada grupo. Para el análisis univariado, se utilizó el test exacto de Fisher o el test de la χ2 para comparar variables categóricas. Para el análisis multivariado se utilizó el análisis de regresión logística., La probabilidad de supervivencia se estimó mediante el método de Kaplan-Meier. Los datos de pacientes con trasplante de células madre hematopoyéticas fueron censurados en el momento del trasplante. Las diferencias entre los 2 grupos se sometieron a una prueba de rango logarítmico. P<.05 Se consideró estadísticamente significativo
resultados
Epidemiología en total, 82 pacientes con CAEBV (42 hombres y 40 mujeres) fueron incluidos en este estudio. La edad al inicio de la enfermedad varió de 9 meses a 53 años (media, 11,3 años)., De los 82 pacientes, 47 seguían vivos después de 8 meses a 18 años de observación (Media, 6,4 años). Treinta y cinco pacientes (43%) habían muerto, después de períodos de supervivencia que oscilaron entre 5 meses y 12 años después del inicio del CAEBV (media, 4,3 años). Las causas de muerte incluyeron complicaciones relacionadas con el trasplante (n=7), linfoma maligno (n=6), hemorragia/perforación del tracto digestivo (n=6), insuficiencia hepática (n=3), síndrome hemofagocítico (n=3), leucemia (n=2), insuficiencia orgánica múltiple (n=2), desconocida (n=2) y otras (n=4). Dieciséis pacientes habían sido sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas., Ocho de los 16 estaban vivos después de 4-41 meses de remisión. Un paciente recayó y murió poco después. Los otros 7 pacientes murieron por complicaciones relacionadas con el trasplante, las cuales fueron definidas como complicaciones que ocurrieron dentro de los 60 días posteriores al trasplante y fueron consideradas asociadas con el trasplante y no con la enfermedad en sí. Las complicaciones relacionadas con el trasplante incluyeron sepsis (n=2), enfermedad veno-oclusiva (n=1), enfermedad injerto contra huésped (n=1), microangiopatía trombótica (n=1), neumonía (n=1) y edema pulmonar (n=1)., No hubo antecedentes familiares o clínicos notables o comunes entre los pacientes con CAEBV
se midieron títulos de anticuerpos relacionados con el VEB en 81 pacientes. Las tasas de positividad y los títulos de los anticuerpos se muestran en la tabla 1. Todos los pacientes examinados fueron negativos en anticuerpos contra el VIH., Se realizó un análisis de marcadores de superficie en 74 pacientes: 3 pacientes tenían recuentos de células CD4+ altos (definidos como >70% de los linfocitos); 5 pacientes tenían recuentos de células CD8+ altos (definidos como >50% de los linfocitos); y 15 pacientes tenían recuentos de células CD56+ altos (definidos como >50% de los linfocitos). Se midieron las respuestas mitógenas de linfocitos en 34 pacientes, 32 (94%) de los cuales tuvieron respuestas dentro del rango normal. La carga viral se midió en 60 pacientes mediante PCR cuantitativa o hibridación in situ., Los datos sobre cargas virales en sangre periférica se resumen en la tabla 2. Todos los pacientes examinados tenían altas cargas virales y cumplían el criterio de ⩾1, como se describe en la definición de caso. Sin embargo, los valores de carga de virus fueron variables y difíciles de comparar, ya que se utilizaron diferentes métodos analíticos con diferentes fuentes de muestra. Se analizó la clonalidad del VEB en 54 pacientes, de los cuales 41 (76%) eran monoclonales, 7 (13%) oligoclonales y 6 (11%) policlonales., Las células infectadas por el VEB fueron las siguientes: células T (n=38 pacientes), células NK (n=27), células B (n=2), células T y NK combinadas (n=3), no clasificadas (n=4) y no realizadas (n=8). Aunque algunos pacientes exhibieron linajes mixtos, en general los pacientes podrían dividirse en 2 grupos: pacientes con infección de células T (tipo de células T; n=38) y aquellos con infección de células NK (tipo de células NK; n=27). Los 2 pacientes con infección de células B tenían los síntomas típicos y la progresión de CAEBV y cumplieron los criterios de la enfermedad.,nce de anticuerpos asociados al virus de Epstein-Barr en el momento del diagnóstico de infección
presencia de anticuerpos asociados al virus de Epstein–Barr en el momento del diagnóstico de infección
carga del virus de Epstein-Barr (VEB) en sangre periférica
carga del virus de Epstein–Barr (veb) en sangre periférica
factores de riesgo de Mortalidadlos 82 pacientes se dividieron en vivos (N=47) y fallecidos (n=35), comparándose las características clínicas y de laboratorio de estos grupos., Las comparaciones de los datos de laboratorio en el momento del diagnóstico se muestran en la Tabla 3. Los pacientes fallecidos tenían recuentos más bajos de glóbulos blancos, glóbulos rojos y plaquetas. Los pacientes vivos tenían concentraciones de IgE más altas que los pacientes fallecidos., diferencias en los títulos de transaminasas séricas, lactato deshidrogenasa y anticuerpos relacionados con el VEB entre los 2 grupos en el momento del diagnóstico
comparación de datos de laboratorio en el momento del diagnóstico de infección crónica por el virus de Epstein-Barr activo entre pacientes vivos y fallecidos
comparación de datos de laboratorio en el momento del diagnóstico de infección crónica la infección por el virus de Epstein-Barr entre pacientes vivos y fallecidos
también evaluamos los factores asociados a la mortalidad mediante análisis univariados y multivariados., En primer lugar, se investigaron las complicaciones potencialmente mortales. Aunque casi todas las complicaciones se relacionaron significativamente con el aumento del riesgo de mortalidad por análisis univariado, el análisis multivariado indicó que úlcera/perforación del tracto digestivo (odds ratio , 11,3; intervalo de confianza del 95%, 1,06–120; p=.02) y complicaciones cardíacas (aneurismas coronarios o miocarditis; OR, 7,7; IC 95%, 1,25–47,1; P=.02) se asociaron con la muerte. Sin embargo, consideramos que estas complicaciones son inapropiadas como factores pronósticos, ya que se desarrollan tardíamente en la enfermedad., De hecho, la ulceración/perforación del tracto digestivo es una de las causas de muerte más frecuentes entre los pacientes con CAEBV. La patogénesis de la úlcera/perforación del tracto digestivo no está clara y puede ser heterogénea., En 1 paciente con úlcera y Perforación yeyunal, los hallazgos patológicos mostraron que las células T infectadas por el VEB habían infiltrado la lámina propia de la mucosa, lo que indica la invasión directa de las células infectadas por el VEB
luego evaluamos factores que estaban presentes en el momento del diagnóstico o que no cambiaron después, que incluyeron signos y síntomas mayores, datos de laboratorio en el diagnóstico, edad al inicio de la enfermedad, anticuerpos específicos del VEB, células infectadas por el VEB, clonalidad del VEB y tipo HLA., El análisis univariado mostró que la disfunción hepática, la trombocitopenia, la fiebre, la esplenomegalia, la anemia y la edad de inicio de la enfermedad se correlacionaron significativamente con el aumento del riesgo de mortalidad (tabla 4). Los pacientes con infecciones de las células T tendieron a tener un pronóstico más precario. Por otro lado, los pacientes que tenían infección de las células NK e hipersensibilidad a las picaduras de mosquitos generalmente tuvieron mejores resultados. Curiosamente, la monoclonalidad del VEB no se correlacionó con un aumento del riesgo de mortalidad., Los 6 factores que se asociaron con la mortalidad por análisis univariado fueron analizados más a fondo por análisis de regresión logística multivariado.,mortalidad asociada a ction
análisis univariado de factores relacionados con la infección crónica por el virus de Epstein–Barr (VEB) mortalidad asociada
análisis multivariado de factores relacionados con la infección por el virus de Epstein-Barr mortalidad asociada
análisis multivariado de factores relacionados con la mortalidad asociada a la infección por el virus de Epstein–Barr
probabilidad de sobrevivencia las probabilidades de supervivencia para 82 pacientes con caebv se muestran en la figura 1a., Se compararon las tasas de supervivencia entre los pacientes que tenían o carecían de los factores de riesgo identificados en el análisis multivariado. En la comparación de las edades al inicio de la enfermedad, se eligió «8 años» como punto de corte entre los grupos más jóvenes y mayores, debido a que las diferencias más prominentes en las tasas de supervivencia a 5 años ocurrieron en este nivel. Del mismo modo, se eligió 12×10 4 plaquetas/µL como punto de corte para las comparaciones de los recuentos plaquetarios. Los pacientes con inicio tardío (edad de inicio 8 8 años) tuvieron tiempos de supervivencia significativamente reducidos (figura 1B). La probabilidad de supervivencia a 5 años fue de 0,45±0.,09 Para pacientes mayores y 0,94±0,04 para pacientes más jóvenes. Los pacientes con trombocitopenia (recuentos plaquetarios <12×10 4 plaquetas/µL) también tuvieron tiempos de supervivencia significativamente menores (figura 1C). Recientemente, presentamos los resultados de un estudio a pequeña escala en el que los pacientes con VEBC Tipo T tuvieron tiempos de supervivencia más bajos, en comparación con aquellos con VEBC tipo NK . Para confirmar este resultado, se compararon las probabilidades de supervivencia entre los pacientes con CAEBV Tipo T y tipo NK (figura 1D)., Una vez más, la supervivencia de los pacientes con CAEBV Tipo T fue significativamente menor, en comparación con la de los pacientes con CAEBV tipo NK
probabilidad de supervivencia calculada a partir de las estimaciones de Kaplan-Meier. A todos los pacientes (n = 82); las probabilidades de supervivencia a los 5 y 10 años fueron de 0,68±0,06 y 0,58±0,07, respectivamente. B comparación entre pacientes a ⩾8 años desde el inicio de la enfermedad (n=45) y pacientes a <8 años desde el inicio de la enfermedad (n=37); la probabilidad de supervivencia a 5 años fue de 0,45±0,09 para pacientes mayores y de 0,94±0.,04 Para pacientes más jóvenes (p<.001). C comparación entre pacientes con trombocitopenia (recuento de plaquetas < 12×10 4 plaquetas / µL en el momento del diagnóstico; n = 59) y aquellos sin trombocitopenia (recuento de plaquetas 1 12×10 4 plaquetas/µL; n=20): la probabilidad de supervivencia a 5 años fue de 0,38±0,13 para pacientes con trombocitopenia y de 0,76±0,06 para aquellos sin trombocitopenia (P=.001). D comparación entre pacientes con enfermedad de células T (n=38) y pacientes con enfermedad de células NK (n=27); la probabilidad de supervivencia a 5 años fue de 0,59±0.,09 para aquellos con enfermedad de tipo de células T y 0,87±0,07 para aquellos con enfermedad de tipo de células NK (P=.009)
probabilidad de supervivencia calculada a partir de las estimaciones de Kaplan-Meier. A todos los pacientes (n = 82); las probabilidades de supervivencia a los 5 y 10 años fueron de 0,68±0,06 y 0,58±0,07, respectivamente. B comparación entre pacientes a ⩾8 años desde el inicio de la enfermedad (n=45) y pacientes a <8 años desde el inicio de la enfermedad (n=37); la probabilidad de supervivencia a 5 años fue de 0,45±0,09 para pacientes mayores y de 0,94±0.,04 Para pacientes más jóvenes (p<.001). C comparación entre pacientes con trombocitopenia (recuento de plaquetas < 12×10 4 plaquetas / µL en el momento del diagnóstico; n = 59) y aquellos sin trombocitopenia (recuento de plaquetas 1 12×10 4 plaquetas/µL; n=20): la probabilidad de supervivencia a 5 años fue de 0,38±0,13 para pacientes con trombocitopenia y de 0,76±0,06 para aquellos sin trombocitopenia (P=.001). D comparación entre pacientes con enfermedad de células T (n=38) y pacientes con enfermedad de células NK (n=27); la probabilidad de supervivencia a 5 años fue de 0,59±0.,09 para aquellos con enfermedad de tipo de células T y 0,87±0,07 para aquellos con enfermedad de tipo de células NK (P=.009)
Discusión
Esta es la segunda encuesta nacional de CAEBV que se han realizado en Japón. La primera encuesta, que fue realizada en 1989 y reportada por Ishihara et al. , consistieron solamente en casos de CAEBV que ocurrieron en niños. Esa encuesta describió las características clínicas y de laboratorio del VEBCAE y mostró que la enfermedad tenía una alta mortalidad y una alta morbilidad con complicaciones potencialmente mortales., La presente (segunda) encuesta incluyó casos de infección por CAEBV diagnosticados después de 1990 e incluyó casos de CAEBV tanto en niños como en adultos. Las características clínicas del CAEBV han cambiado en la década que ha transcurrido entre estas 2 encuestas, lo que probablemente sea el resultado de un aumento en la sensibilidad de detección. De hecho, la prevalencia de los principales signos y síntomas en esta encuesta difiere algo de la primera encuesta., Recientemente, se han reportado casos de CAEBV que carecían de compromiso mayor de los órganos y en los que solo se observaron síntomas de la piel, como Hipersensibilidad a las picaduras de mosquitos o erupciones similares a las hidro vacciniformes . Parece que los avances recientes en la detección de genomas virales y la cuantificación de la carga viral han ampliado nuestra comprensión de la enfermedad
la patogénesis del CAEBV no está clara. Sin embargo, hay evidencia acumulada de que la expansión clonal de las células T o NK infectadas por el VEB puede estar asociada con el desarrollo de CAEBV ., Recientemente hemos demostrado que la mayoría de los pacientes con CAEBV tenían el tipo de células T o NK y que estos 2 tipos tienen diferentes características clínicas y de laboratorio . La enfermedad de células T se caracterizó por fiebre y altos títulos de anticuerpos relacionados con el VEB, mientras que se observó hipersensibilidad a las picaduras de mosquitos y altas concentraciones de IgE en pacientes con enfermedad de células NK ., Se observaron altas concentraciones de IgE y alta prevalencia de hipersensibilidad a las picaduras de mosquitos en los pacientes vivos en este estudio, lo que aparentemente refleja el pronóstico más favorable de los pacientes de tipo celular NK
no está claro si estas 2 manifestaciones de la enfermedad representan entidades diferentes o simplemente parecen ser diferentes debido a la naturaleza de las células infectadas . Sin embargo , la expansión de las células T o NK infectadas por el VEB puede ser crucial para la patogénesis del VEBC, ya que la gran mayoría de los pacientes con VEBC pertenecen a la categoría de tipo de células T o NK., Curiosamente, muchos documentos sobre CAEBV se han originado en Japón. Los antecedentes genéticos de los japoneses pueden estar asociados con las funciones de los linfocitos específicos o no específicos del virus que permiten la expansión de las células T o NK infectadas por el VEB. Es de destacar que el síndrome hemofagocítico asociado al VEB, en el que la infección por VEB de las células T juega un papel fundamental , ha sido reportado con frecuencia en Asia Oriental . Por otro lado, el CAEBV en el Hemisferio Occidental no siempre puede estar asociado con la expansión de células T o NK infectadas por el VEB., El CAEBV en el Hemisferio Occidental suele ser más leve que el CAEBV en Japón . El CAEBV en Japón puede ser una entidad diferente del CAEBV en Occidente; si es así, sería mejor llamar a la enfermedad Japonesa «infección crónica activa grave del EBV» o «enfermedad linfoproliferativa de células T/NK asociada al EBV»
los tipos de tratamiento administrados podrían tener algún efecto en el resultado de la enfermedad del CAEBV. Sin embargo, se administraron numerosos tratamientos a cada paciente en el presente estudio; estos regímenes no fueron estandarizados, debido a que este estudio se realizó en múltiples centros y de manera retrospectiva., Por lo tanto, no pudimos analizar los tipos de tratamiento utilizados en los pacientes de este estudio. Para la mortalidad de los pacientes con CAEBV, se identificaron varios factores de riesgo que se determinaron en el momento del diagnóstico o que no cambiaron después. Esta información es particularmente importante en la selección de tratamientos específicos. El trasplante de células madre hematopoyéticas, que según se informa es eficaz en el tratamiento de la CAEBV, constituye un riesgo sustancial para el paciente. De hecho, 7 de los 16 pacientes que se habían sometido a trasplante murieron por complicaciones relacionadas con el trasplante., Los pacientes con CAEBV pueden tener un mayor riesgo de complicaciones relacionadas con el trasplante, porque a menudo sufren de insuficiencia orgánica múltiple y complicaciones potencialmente mortales . En cuanto a las complicaciones relacionadas con el trasplante, la enfermedad veno-oclusiva es de gran preocupación, ya que la mayoría de los pacientes con CAEBV tienen hepatitis crónica, como se muestra en este estudio. Sin embargo, los pacientes con pronóstico precario requieren terapias agresivas para reducir o eliminar las células T o NK infectadas por el VEB. El trasplante de células madre hematopoyéticas se ha vuelto sustancialmente más seguro en los últimos años., Además, el resultado del trasplante podría mejorar si el procedimiento se implementara antes de que la condición del paciente se deteriorara. A partir de nuestros datos, proponemos que los tratamientos agresivos, como el trasplante de células madre hematopoyéticas, deben considerarse para pacientes que tienen lo siguiente: edad de inicio de la enfermedad 8 8 años, infección de células T o trombocitopenia (recuento de plaquetas <12×10 4 plaquetas/µL)., Además, la úlcera/perforación del tracto digestivo y las complicaciones cardíacas son factores de riesgo de mortalidad, aunque en el momento en que estas complicaciones se hacen evidentes, puede ser demasiado tarde para formular estrategias de tratamiento. Para confirmar la eficacia del trasplante y establecer regímenes de acondicionamiento más seguros, se necesitan estudios prospectivos en los que se evalúen poblaciones más grandes de pacientes con CAEBV
agradecimientos
agradecemos a Stephen E. Straus (National Institutes of Health) por una lectura crítica del manuscrito., Estamos muy agradecidos a todos los médicos que tuvo la amabilidad de proporcionar datos clínicos y de laboratorio para los pacientes de
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4a ed.
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se Presenta en parte: 10º Simposio Internacional sobre el virus de Epstein-Barr y Maligna Asociada a la Enfermedad, cairns amanecer, Australia, 16-21 de julio de 2002 (resumen 127)
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