hipodoncia No sindrómica
la hipodoncia No sindrómica es, con mucho, la forma más común de ausencia dental congénita y puede involucrar un número variable de dientes. Se ve más comúnmente en la dentición secundaria, pero en los raros casos de dientes primarios faltantes que ocurren, a menudo hay una fuerte tendencia a una mayor ausencia de dientes en los dientes secundarios., La anodoncia (OMIM #206780) representa la forma más grave de hipodoncia no sindrómica, pero es extremadamente rara en ausencia de enfermedad genética acompañante20,mientras que la oligodoncia (OMIM #604625) solo se ve a un nivel de alrededor del 0,25% dentro de las poblaciones europeas.21,22 el tipo incisivo-premolar más localizado de hipodoncia afecta solo a uno o unos pocos dientes (OMIM # 106600), pero ocurre más comúnmente en alrededor del 8% de la población.7 dentro de estas entidades clínicas, ciertos dientes no se desarrollan con más frecuencia que otros., Los terceros molares son el diente más comúnmente ausente en la dentición, con al menos uno ausente en cualquier cosa hasta el 20-30% de la población. A esto le sigue en los Europeos El segundo premolar mandibular, el incisivo lateral maxilar y los premolares (alrededor del 2%) y el incisivo central mandibular (0,2%).23 la ausencia de dientes caninos, primeros molares y segundos molares es extremadamente rara en la hipodoncia; 24 si faltan estos dientes, generalmente se observa en asociación con formas graves de oligodoncia sindrómica.,
genes candidatos
Si los genes son tan importantes en el control del desarrollo dental, ¿qué sabemos sobre los candidatos potenciales dentro del genoma humano? Al igual que con muchos aspectos del desarrollo de los mamíferos, el ratón se ha convertido en uno de los principales organismos modelo para el estudio de estos procesos embrionarios y una serie de genes, que codifican miembros de numerosas familias de proteínas, se expresan durante el desarrollo del diente de ratón.1,3,25 la deleción dirigida en muchos de estos genes dentro de ratones knockout puede interrumpir la formación de dientes., Estos datos han proporcionado un punto de referencia en la búsqueda de genes candidatos que pueden desempeñar un papel en la etiología de las formas humanas de hipodontia.26 en particular, dos genes que codifican miembros de familias de factores de transcripción han atraído considerable atención debido a su papel en el desarrollo de los dientes murinos.,
Msx1 (Muscle segment homeobox) es un miembro de una subfamilia distinta de genes homeobox, que se expresa en regiones espacialmente restringidas de la cabeza durante el desarrollo temprano, localizando a regiones de tejido conectivo embrionario condensante o ectomesénquima en el germen dental27, 28 (Fig. 2). Además, el análisis de ratones que carecen de un gen Msx1 funcional revela que todo el desarrollo dental se detiene en la etapa de brote.29 Estos hallazgos demuestran que, al menos en el ratón, Msx1 es esencial para la odontogénesis normal., Pax9 codifica un miembro de Otra familia de proteínas de factor de transcripción, caracterizada por la presencia de un dominio de caja pareada de unión al ADN. En el embrión de ratón, Pax9 también se expresa en el compartimento mesenquimal prospectivo de la dentición desarrollada30 (Fig. 2) y es esencial durante las últimas etapas del desarrollo dental; ratones con mutaciones específicas en Pax9 también exhiben detención dental en la etapa de brote.31 por lo tanto, estos dos genes son excelentes candidatos para formas humanas de hipodoncia y han sido objeto de un intenso escrutinio dentro de los pedigríes humanos afectados por la pérdida dental no sindrómica.,
componente ectomesenquimatoso del germen dental, la papila dental y el folículo., Estos dominios de expresión correspondientes son consistentes con evidencia bioquímica de interacción entre estas dos proteínas en el diente en desarrollo
MSX1
consistentes con el fenotipo de ratón, las mutaciones en el gen MSX1 humano se han asociado con oligodontia12,32 familiar y ciertas formas de hipodontia sindrómica33, 34 sin embargo, las asociaciones con la forma incisivo-premolar más común de hipodoncia familiar es menos común.,7,35 la relación de MSX1 con hipodoncia incisivo-premolar familiar se investigó originalmente en cinco familias finlandesas, con un total de 20 individuos afectados; pero no se identificó vinculación.7 sin embargo, estos hallazgos no descartaron que un defecto en MSX1 esté asociado con otras formas de hipodoncia y el análisis de una familia afectada con oligodoncia identificó un locus causante en el cromosoma 4P donde reside el gen MSX1.12 el análisis de secuencias demostró una mutación sin sentido dentro de una región crítica de la proteína MSX1 en todos los miembros de la familia afectados., Posteriormente se encontró que esta proteína era inactiva in vivo y se concluyó que la haploinsuficiencia era la causa probable del fenotipo.36 Se ha identificado una mutación de desplazamiento de Marco en MSX1 en una familia que demuestra hipodoncia no sindrómica con ausencia de todos los segundos premolares e incisivos centrales mandibulares.37 otros estudios también han demostrado un papel de MSX1 en la etiología de algunas formas de hipodoncia sindrómica., Una familia holandesa que muestra varias combinaciones de labio leporino, paladar hendido y agenesia dental se identificaron con una mutación sin sentido en el exón 133 y otra mutación sin sentido se ha demostrado que es responsable del síndrome de Witkop (OMIM #189500), una forma autosómica dominante de displasia ectodérmica que involucra displasia de uñas y un número variable de dientes permanentes y/o primarios congénitamente perdidos.,34
PAX9
un número de mutaciones38,39,40,41,42,43 y se han identificado polimorfismos en la región promotora upstream44 del gen pax9 humano en asociación con formas variables de oligodoncia, que afectan particularmente a la dentición molar. Una familia que exhibía hipodoncia de la mayoría de los molares permanentes y ausencia variable de segundos premolares e incisivos mandibulares se identificó originalmente con una inserción de base única que produjo una mutación de cambio de marco y terminación prematura de la proteína PAX9.,38 significativamente, esta mutación altera la secuencia de aminoácidos dentro de la región altamente conservada (caja pareada) del gen, produciendo una unión reducida al ADN de la proteína mutada.45 Sin embargo, otra mutación insercional de cambio de Marco fuera de esta región también puede producir hipodoncia.Desde entonces, se han identificado 40 mutaciones únicas en pax9 en asociación con hipodoncia molar, incluyendo sin senso39 y sin sentido;41 además de una inserción grande de 288 pares base.,41 curiosamente, mientras que el desarrollo del diente molar parece ser particularmente sensible a las alteraciones en la función de PAX9, una mutación de PAX9 también se ha asociado con una forma no familiar de oligodoncia que afecta a terceros molares, premolares y algunos dientes incisivos.42 la Haploinsuficiencia de PAX9 parece ser la causa subyacente de la hipodoncia en estos pedigríes afectados, un hallazgo reforzado por la identificación de un pariente raro de padre e hija afectado por hipodoncia molar primaria y permanente completa con una deleción de una copia de su gen PAX9.46
¿MSX1 y PAX9?,
además del análisis mutacional y la identificación de genes candidatos, los biólogos ahora están tratando de entender algunas de las interacciones moleculares subyacentes al fracaso del desarrollo dental. Ahora hay evidencia que sugiere que PAX9 y MSX1 interactúan durante la odontogénesis en los niveles de genes y proteínas. Las pistas de esta relación están presentes en ratones; la expresión de estos genes co-localizan en el diente en desarrollo (Fig., 2), La odontogénesis se detiene en la etapa de yema en ambas bocas de ratón29, 31 y este fenotipo también se acompaña de una marcada reducción en la expresión del gen que codifica la proteína morfogenética ósea 4 (Bmp4) en ambas líneas de ratón. Bmp4 codifica una molécula de señalización con un papel clave durante la transición del germen del diente desde la etapa de brote a la etapa de tapa.28,47 la evidencia inicial de una interacción en humanos provino de un estudio epidemiológico genético48 y desde entonces ha sido confirmada por análisis bioquímicos; el pax9 mamífero es capaz de formar una asociación física con Msx1.,49 esta interacción toma la forma de un complejo proteico heterodimérico, que aumenta la capacidad de Pax9 para activar la expresión génica Msx1 y Bmp4 durante el desarrollo dental. Es importante destacar que la simulación de una mutación conocida de Pax9 también ha demostrado carecer de la capacidad de activar la transcripción de estos genes diana, a pesar de que todavía se produce una interacción física con Msx1.49
AXIN2
la identificación de una familia finlandesa de cuatro generaciones afectada por oligodoncia autosómica dominante ha proporcionado recientemente una visión más inesperada de la genética de la pérdida dental hereditaria., Dentro de esta familia, 11 miembros fueron identificados como carentes de al menos ocho dientes permanentes y bastante sorprendentemente, una investigación adicional de este pedigrí sugirió que entre estos individuos afectados por oligodoncia, un riesgo significativo de desarrollar neoplasia colorrectal también estaba presente.50 el análisis de enlace de este pedigrí identificó una región candidata en el cromosoma 17, que contenía aproximadamente 80 genes, entre los cuales se encontraba un gen llamado AXIN2 (Axis inhibition protein-2)., AXIN2 fue seleccionado como un gen fuerte candidato para esta condición por varias razones: Su posición dentro de esta región cromosómica particular, una asociación previamente identificada con carcinoma colorrectal y el hecho de que AXIN2 también es un conocido regulador de la vía de señalización Wnt. La familia Wnt de proteínas secretadas forma parte de una gran familia de moléculas de señalización que tienen un amplio papel durante el desarrollo embrionario y demuestran una expresión regionalmente restringida en el diente.,51 la supresión de la transducción de señal Wnt en ratones mutantes o la sobreexpresión en explantes de mandíbula de tipo salvaje pueden inhibir el desarrollo dental.52,53 crucialmente, cuando se llevó a cabo un análisis de secuencia adicional, todos los miembros de la familia afectados dentro de este pedigrí tenían una transición de nucleótidos dentro del exón 7 de AXIN2, lo que produjo una mutación sin sentido y la terminación prematura de la proteína codificada.50 Desde entonces se han identificado varios polimorfismos o variantes novedosos de AXIN2, que cuando están presentes, también conllevan un mayor riesgo de agenesia dental para el individuo.54
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