Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) es un bacilo aeróbico gram negativo que se puede encontrar ubicuamente en el suelo, las plantas y los depósitos de agua de los hospitales, incluidas las duchas, los lavabos y el agua del inodoro.,1 un informe reciente de la Red Nacional de seguridad de la salud, que resume las infecciones asociadas a la atención médica de 4515 hospitales estadounidenses de 2011 a 2014, reportó ser el sexto patógeno nosocomial más común en general y el segundo patógeno más común en la neumonía asociada al ventilador (VAP) en los hospitales estadounidenses.2 a nivel nacional, se encontró que P. aeruginosa tenía resistencia o susceptibilidad intermedia a al menos 1 carbapenem en 19.3% (4365/22.593) de aislados,resistente a al menos 1 aminoglucósido en 9.7% (2631/27. 197) de aislados, resistente a cefepima o ceftazidima en 10.,3% de los aislados (2763/26,772) resistentes a al menos 1 fluoroquinolona en el 21,6% (5808/26,897) de los aislados, resistentes a piperacilina/tazobactam en el 10,0% (2378/23,662) de los aislados, y multirresistentes (MDR) en el 14,2% (3871/27,289) de los aislados.3
Este alto nivel de resistencia es atribuible a los múltiples mecanismos de resistencia intrínseca que P. aeruginosa puede expresar, incluyendo la producción de beta-lactamasa, la resistencia mediada por eflujo y relacionada con la porina, y la modificación del sitio Diana.,4 estos mecanismos a menudo están presentes en combinación, causando que una amplia gama de antibióticos se vuelvan ineficaces contra un aislado de P. aeruginosa dado. La producción de enzimas beta-lactamasas representa 1 de los mecanismos de resistencia más prominentes utilizados por P. aeruginosa. La beta-lactamasa AmpC en P. aeruginosa es una beta-lactamasa mediada cromosómicamente que es inducida naturalmente por la presencia de algunos beta-lactámicos e inhibidores beta-lactámicos, confiriendo resistencia natural a penicilinas y cefalosporinas de menor nivel.,5 aunque la inducción de la beta-lactamasa AmpC confiere resistencia a una serie de antibióticos beta-lactámicos, es la hiper producción, o» derepression», de AmpC a través de la mutación cromosómica, lo que confiere resistencia a una serie de agentes antipseudomonales, como piperacilina/tazobactam.6
Para P., aeruginosa para adquirir resistencia a agentes como carbapenemos y cefepima, otros mecanismos de resistencia suelen estar presentes en combinación con Hiper producción de beta-lactamasa AmpC, como sobreexpresión de bombas de eflujo (carbapenemos), producción de otras beta-lactamasas, o regulación a la baja de la producción de porina (carbapenemos y cefepima).5 Finalmente, P. aeruginosa puede expresar resistencia a los antibióticos no beta-lactámicos a través de la modificación de la diana antibiótica. Las 2 clases de antibióticos más prominentes susceptibles a este mecanismo de resistencia son las fluoroquinolonas y los aminoglucósidos.,4
BUT pero, ¿hay esperanza en el horizonte?
dos agentes recientemente aprobados ofrecen una actividad significativa contra las infecciones multirresistentes por P. aeruginosa. Además, 2 agentes en ensayos de fase 2/3 pueden expandir aún más el arsenal. La tabla describe la etapa de desarrollo de estos 4 agentes, el mecanismo de aumento de la actividad de estos agentes frente a P. aeruginosa y la potencia in vitro de los agentes. En particular, 1 agente recientemente aprobado (meropenem-vaborbactam) y varios agentes en desarrollo (aztreonam-avibactam, finafloxacino, plazomicina) generalmente tienen actividad contra P., aeruginosa pero ofrecen poca actividad añadida contra los aislados de MDR. A continuación analizamos los datos clínicos disponibles para los agentes recientemente aprobados.
agentes recientemente aprobados con mayor actividad contra P. AERUGINOSA
ceftazidima-Avibactam
ensayos clínicos
en 2015, la FDA aprobó ceftazidima-avibactam para el tratamiento de infecciones intra-abdominales complicadas (cIAIs) en combinación con metronidazol e infecciones complicadas del tracto urinario (cUTIs), incluida la pielonefritis, en pacientes adultos. La dosis aprobada por la FDA para ambas indicaciones es 2.,5 gramos cada 8 horas en pacientes con aclaramiento de creatinina superior a 50 mL / minuto. En los ensayos de fase 3 cIAI, ceftazidima-avibactam demostró tasas de curación de al menos el 90% para las infecciones por P. aeruginosa sensibles a ceftazidima y resistentes a ceftazidima, sin diferencia estadísticamente significativa observada en comparación con el brazo de meropenem.7,8
en los ensayos cUTIs de fase 3, P. aeruginosa se aisló raramente (~5% de los aislados), con tasas de respuesta microbiológica para infecciones por P. aeruginosa similares entre los brazos de ceftazidima/avibactam y doripenem.,9 REPRISE fue un ensayo de fase 3 dirigido a patógenos que incluyó específicamente a pacientes con enterobacteriaceae resistentes a ceftazidima y P. aeruginosa cUTIs y cIAIs.10 para cUTIs debido a P. aeruginosa, la respuesta microbiológica fue del 79% y 60% con ceftazidima/avibactam y el mejor tratamiento disponible (más comúnmente un carbapenem), respectivamente. Dos pacientes en el estudio tenían cIAIs debido a P. aeruginosa( 1 en cada grupo de tratamiento); ambos tuvieron una respuesta microbiológica favorable. REPROVE fue un ensayo de fase 3 recientemente completado en el que se comparó ceftazidima/ avibactam con meropenem para la neumonía nosocomial.,11 el segundo patógeno gramnegativo más común fue P. aeruginosa, aislado de aproximadamente el 30% de los pacientes. Ceftazidima / avibactam demostró no inferioridad a meropenem para la variable principal de curación clínica en todos los pacientes (aún no se dispone de análisis por patógeno).
experiencia para MDR P. aeruginosa
una serie de casos describió el tratamiento exitoso de 2 pacientes con infecciones por P. aeruginosa extremadamente resistentes a los medicamentos (XDR) utilizando la combinación de ceftazidima / avibactam y colistina. El primer paciente tenía XDR P., bacteriemia aeruginosa con émbolos sépticos a los pulmones. El segundo paciente presentaba sinusitis y meningitis por XDR P. aeruginosa. Ambos pacientes fueron tratados previamente con meropenem en combinación con colistina, sin mejoría clínica, antes de iniciar el tratamiento con ceftazidima/avibactam a 2,5 g/8 h más colistina a 2 MU/8 h. ambos pacientes demostraron resolución clínica y radiológica con ceftazidima/avibactam.,12
Ceftolozano-Tazobactam
ensayos clínicos
CEFTOLOZANO-Tazobactam fue aprobado por la FDA en 2014, poco antes de que ceftazidima-avibactam fuera aprobado para las mismas indicaciones. La dosis aprobada por la FDA para ambas indicaciones es de 1,5 g / 8 h en pacientes con aclaramiento de creatinina superior a 50 mL/minuto. En el ensayo ASPECT-cIAI de fase 3, ceftolozano / tazobactam más metronidazol demostraron no inferioridad a meropenem en la variable principal de la tasa de curación clínica en la prueba de la visita de curación; para infecciones debidas a P., aeruginosa específicamente, las tasas de curación clínica fueron del 100% con ceftolozano/tazobactam y del 93,1% con meropenem.13 en el ensayo ASPECT-cUTI de fase 3, Se estudió ceftolozano/tazobactam frente a levofloxacino; en las infecciones debidas específicamente a P. aeruginosa, la erradicación microbiológica fue mayor con ceftolozano/tazobactam (85,7%) en comparación con levofloxacino (58,3%), aunque no se pudieron extraer conclusiones estadísticas a partir de la pequeña muestra.,Está en curso Un ensayo de fase 3 para neumonía nosocomial (NCT02070757), en el que se estudiará ceftolozano/tazobactam a una dosis más alta de 3 g/8 h y los pacientes del grupo comparador recibirán meropenem.
experiencia con MDR P. aeruginosa
la experiencia clínica con CEFTOLOZANO/tazobactam para MDR P. aeruginosa se ha descrito en varias series de casos y estudios retrospectivos, principalmente con neumonía. En una revisión retrospectiva de 21 pacientes tratados con ceftolozano/tazobactam para infecciones por MDR P. aeruginosa (86% con neumonía), la tasa de éxito clínico fue del 71%., La aparición de resistencia a ceftolozano/tazobactam se encontró en 3 Pacientes Y ocurrió tan rápidamente como 8 días después del tratamiento.En una revisión retrospectiva de 12 pacientes con infecciones por MDR P. aeruginosa, el tratamiento de rescate con ceftolozano/tazobactam dio lugar a la erradicación microbiológica en un plazo de 30 días en el 83% de los pacientes. Sin embargo, 2 de esos pacientes crecieron posteriormente P. aeruginosa resistente a ceftolozano/tazobactam, 1 de los cuales experimentó recidiva clínica.,16 en otra serie de casos de 3 Pacientes, ceftolozano / tazobactam se utilizó con éxito en el tratamiento de la VAP asociada a la atención de la salud y secundaria a MDR P. aeruginosa. Todos los pacientes habían sido tratados previamente con meropenem o ciprofloxacino, y todos los aislados fueron sensibles a ceftolozano/tazobactam con una concentración mínima inhibitoria (CMI) de 1 mcg/mL o menos. Ceftolozano / tazobactam se dosificó a 3 g / 8 h y los 3 pacientes se curaron con erradicación microbiológica.,17 aunque los datos son más limitados, el ceftolozano / tazobactam también se ha utilizado en el tratamiento de infecciones de la circulación18,19, infecciones de la piel y tejidos blandos20,21, osteomielitis22, pseudoaneriosm23 micótica, una infección con dispositivo de asistencia ventricular izquierda24 y una exacerbación pulmonar de fibrosis quística (a dosis de 3 g/8 h) por MDR P. aeruginosa.25
la actividad comparativa de ceftazidima/AVIBACTAM y CEFTOLOZONA/TAZOBACTAM
ceftolozano / Tazobactam parece tener mayor actividad in vitro frente a P., aeruginosa que la de ceftazidima / avibactam, particularmente contra cepas con resistencia a meropenem. Se han publicado dos estudios que comparan la actividad de estos agentes frente a P. aeruginosa resistente al meropenem.26,27 ambos estudios notificaron distribuciones de CMI que demostraron una actividad más potente con ceftolozano/Tazobactam que con ceftazidima/ avibactam. Una mayor proporción de aislados presentó ceftazidima/avibactam en el punto de corte de sensibilidad (8 mg/L) en comparación con Ceftolozano / Tazobactam., En contraste con los grandes estudios de vigilancia, que reportan tasas de susceptibilidad superiores al 85% para ambos agentes, se describieron tasas de susceptibilidad mucho más bajas en una evaluación de aislados de pacientes con P. aeruginosa resistentes a beta-lactámicos de hospitales del área de Los Ángeles.28 Como era de esperar, una mayor proporción fue sensible a ceftolozano / tazobactam que a ceftazidima / avibactam, pero las tasas de sensibilidad fueron más modestas que las notificadas previamente (72,5% frente a 61,8%)., Estos hallazgos resaltan la importancia de utilizar datos de susceptibilidad local para guiar la toma de decisiones, ya que las tasas de susceptibilidad pueden variar mucho dependiendo de los patrones de resistencia locales. Cabe destacar que solo el 9% de los aislados resistentes a ceftolozano/Tazobactam fueron susceptibles a ceftazidima/avibactam, mientras que el 36% de los aislados resistentes a ceftazidima/avibactam fueron susceptibles a ceftolozano/Tazobactam, lo que sugiere una vez más que ceftolozano/Tazobactam puede tener mayor utilidad como opción de tratamiento de última línea frente a MDR P. aeruginosa.,
parece haber una ventaja de potencia modesta y más experiencia clínica con CEFTOLOZANO/tazobactam para MDR P. aeruginosa que con ceftazidima / avibactam. Sin embargo, son especialmente preocupantes los múltiples casos notificados de aparición de resistencia a ceftolozano/tazobactam. Se desconoce en gran medida si esto es un problema con ceftazidima/avibactam dada la escasez de datos para su uso en infecciones por MDR P. aeruginosa. Se debe considerar la posibilidad de desarrollo de resistencia en pacientes que presentan recidiva o mala respuesta al tratamiento.,
Nota: Esta es una versión editada de un próximo artículo en Current Infectious Diseases Reports.
Joshua Garcia es profesor asistente en el Departamento de práctica de farmacia en Marshall B. Ketchum University College of Pharmacy. Recibió un PharmD de la Universidad de Ciencias—Philadelphia College of Pharmacy y completó ambos años de formación de posgrado (PGY-1 & PGY-2-Enfermedades Infecciosas) en la Universidad de California San Francisco (UCSF). Es un miembro activo de SIDP.
Dr., Gruenberg es profesor asistente de farmacia clínica en la Facultad de farmacia de la Universidad de California En San Francisco (UCSF). Recibió un PharmD de UCSF y completó la capacitación de posgrado en Northwestern Memorial Hospital (PGY-1) y UCSF (PGY-2-Enfermedades Infecciosas/Educación). Es miembro activo de SIDP.
Lynn Nguyen actualmente está completando su entrenamiento de residencia de especialidad PGY-2 en enfermedades infecciosas en el Centro Médico de la Universidad de California En San Francisco (UCSF)., Obtuvo un PharmD de la Universidad de Texas en Austin College of Pharmacy y completó la capacitación de residencia PGY – 1 en el Veterans Affairs San Diego Healthcare System. Es miembro activo de SIDP.
El Dr. MacDougall es profesor de farmacia clínica en la Facultad de farmacia de la Universidad de California En San Francisco (UCSF) y farmacéutico clínico en farmacoterapia de enfermedades infecciosas en el Centro Médico UCSF., Recibió un PharmD de UCSF, y recibió capacitación de posgrado en la Universidad de Duke (PGY-1), UCSF (PGY-2 – Enfermedades Infecciosas) y Virginia Commonwealth University (ID fellowship). Es un miembro activo de SIDP. Jefferies JMC, Cooper T, Yam T, Clarke SC. Brotes de Pseudomonas aeruginosa en la unidad de cuidados intensivos neonatales-una revisión sistemática de factores de riesgo y fuentes ambientales. J Med Microbiol. 2012;61(8):1052-1061. doi: 10.1099 / jmm.0.044818-0.
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