Ketamina y futuros tratamientos para la depresión

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Los investigadores aclaman la ketamina como el nuevo desarrollo más significativo en Psiquiatría dada su alta eficacia para tratar la depresión mayor. La evidencia reciente ha demostrado que, además de la depresión, la ketamina también puede ser un tratamiento prometedor para el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de estrés postraumático y una serie de otros trastornos neuropsiquiátricos refractarios al tratamiento., En un artículo reciente publicado en Drug Discovery Today, los investigadores exploran el papel de la ketamina en la revolución de nuevos tratamientos de salud mental y discuten cómo el mecanismo de acción de este medicamento ha llevado a una afluencia de nuevas investigaciones y estudios sobre el tratamiento de la depresión.

La ketamina fue aprobada por la administración de alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en 1970 como una alternativa anestésica y segura a la fenciclidina., Los beneficios terapéuticos de la ketamina como antidepresivo se exploraron años más tarde debido a un estigma derivado de su uso recreativo generalizado a finales de los años 1960 y 1970, y este agente inicialmente solo se administró por vía intravenosa.

en 2000, los investigadores encontraron que la ketamina tenía efectos fuertes, de acción rápida y a largo plazo en la depresión. En un estudio aleatorizado, controlado con placebo, de diseño cruzado, los pacientes con depresión recibieron 0,5 mg/kg de ketamina o solución salina en el primer día de la prueba. Los tratamientos fueron cambiados 1 semana después., Los investigadores encontraron que los efectos antidepresivos de la ketamina comenzaron dentro de las 4 horas, alcanzaron su punto máximo a las 72 horas y duraron de 1 a 2 semanas a partir de entonces.1 en un estudio de 2006, este hallazgo se replicó en un grupo independiente de 18 pacientes con trastorno depresivo mayor que eran resistentes a otros tratamientos. En comparación con los participantes que recibieron placebo, aquellos que recibieron ketamina mostraron una mejora significativa en los síntomas dentro de los minutos 110, con un 35% manteniendo una respuesta significativa durante al menos 1 semana.,2

en los años siguientes, los resultados de una serie de estudios controlados con placebo revelaron que la ketamina es en gran medida efectiva y de acción prolongada en el tratamiento del trastorno bipolar y el trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento y produce efectos antisuicidas y anti-anhedónicos en los trastornos del Estado de ánimo.,

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muchos de los tratamientos para la depresión de hoy en día están basados en monoaminérgicos, incluyendo inhibidores de la monoaminoxidasa, antidepresivos tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina e inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina. Estos tratamientos han demostrado ser eficaces para un gran número de pacientes. Sin embargo, un subgrupo significativo de pacientes con trastorno depresivo mayor no responde a estos fármacos.,1 en comparación con la ketamina, estos agentes tienen un inicio de acción retardado que puede tardar hasta varias semanas, lo que aumenta el riesgo de insuficiencia orgánica y suicidio en este subconjunto.

una sola dosis de ketamina se muestra para producir efectos rápidos y robustos dentro de horas a días de la administración. También se ha demostrado que este agente reduce rápidamente la ideación suicida, la fatiga y la anhedonia, y mejora el ritmo circadiano y los patrones de sueño en el trastorno depresivo mayor.,1 Los investigadores señalan que estos síntomas son sinónimos en varios trastornos psiquiátricos, pero permanecen inadecuadamente tratados con agentes basados en monoaminérgicos.

las notables diferencias entre la ketamina y los antidepresivos estándar han estimulado a los investigadores a desarrollar nuevos tratamientos con ketamina que son menos invasivos que los que involucran la administración intravenosa. En marzo de 2019, la FDA aprobó una versión intranasal de ketamina llamada esketamina para adultos con depresión resistente al tratamiento.,

Los investigadores dicen que el mecanismo de acción de la ketamina en el contexto de la eficacia clínica antidepresiva es solo parcialmente claro. En la actualidad, los investigadores entienden que el mecanismo de acción de la ketamina va más allá de la modulación de la neurotransmisión del glutamato e incluye propiedades de unión antagonistas de alta afinidad directa e indirecta en el receptor N-metil-D-aspartato, así como la modulación del rendimiento del ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propiónico.1 Los investigadores también han observado que la ketamina es un agonista débil en los receptores opioides mu, delta y kappa.,1

otros mecanismos que pueden contribuir a la eficacia de la ketamina para el tratamiento de la depresión incluyen el agonismo en el receptor de dopamina, el antagonismo en los receptores muscarínicos M1–3 y la inhibición de la recaptación de serotonina, dopamina y norepinefrina.1

Los investigadores continúan investigando el mecanismo de acción subyacente de la ketamina para que puedan progresar en la identificación y el desarrollo de nuevos agentes que funcionan de manera similar y que ofrecen menos efectos secundarios, así como efectos terapéuticos prolongados.,

La ketamina ha influido en los investigadores para centrarse más en el sistema glutamatérgico al desarrollar nuevas terapias, ya que se cree que los antidepresivos de acción rápida pueden desencadenar eventos neurobiológicos profundamente arraigados en la rápida reconfiguración de los circuitos límbicos.1 además de la esketamina intranasal, otros ejemplos de agentes glutamatérgicos de acción rápida que muestran resultados prometedores son el óxido nitroso y la sarcosina.

el óxido nitroso se ha utilizado como anestésico durante más de 150 años y ofrece muchos de los mismos mecanismos que la ketamina., Los resultados de un estudio de 2015 revelaron que los pacientes con depresión resistente al tratamiento que recibieron óxido nitroso experimentaron una mejora significativa en los síntomas a las 2 y 24 horas en comparación con placebo. Los síntomas que mostraron los mayores cambios en la mejoría fueron el estado de ánimo deprimido, la culpa, la ideación suicida y la ansiedad psíquica.3 ensayos adicionales se están llevando a cabo para determinar la seguridad, la eficacia y la dosificación óptima de óxido nitroso para la depresión.,

La sarcosina es un aminoácido que funciona como un inhibidor del transportador de glicina-1 y tiene propiedades co-agonistas en el receptor de N-metil-D-aspartato. Los resultados de los ensayos clínicos han demostrado que la sarcosina es un tratamiento prometedor para el trastorno depresivo mayor y no produce eventos adversos. Sin embargo, en comparación con la ketamina, la sarcosina no produce los mismos efectos de acción rápida dentro de la misma cantidad de tiempo.1 Actualmente se están realizando estudios para replicar los efectos del óxido nitroso y la sarcosina en la depresión.,

Se ha encontrado que la ketamina mejora la transmisión del ácido gamma-aminobutírico (GABA) para reducir la depresión. Poco después de aprobar la esketamina intranasal, la FDA aprobó un agente llamado brexanolona que actúa como un modulador alostérico positivo de los receptores GABA. Brexanolone se utiliza actualmente para tratar la depresión posparto ya que esta terapia produce efectos antidepresivos de acción rápida y prolongada similares a los producidos por la ketamina., El mecanismo exacto de la acción de brexanolone sigue siendo confuso, aunque los investigadores teorizan que ata a los receptores sinápticos y extrasynaptic del GABA para aumentar funcionalidad. Brexanolone todavía se está probando en ensayos clínicos, puesto que este agente se ha asociado con acontecimientos adversos serios incluyendo síncope, estado alterado de la conciencia, ideation suicida, y sobredosis intencional.1

la buprenorfina, un agente opioidérgico que se usa actualmente para tratar el trastorno por consumo de opioides, también está en estudio para el tratamiento de la depresión., Los agentes opioides se usaron una vez para tratar la melancolía durante la década de 1950 antes de que las terapias menos adictivas estuvieran disponibles y se muestra que tienen una amplia variedad de acciones en el cerebro que reducen la depresión. Los estudios que evalúan los efectos de la buprenorfina por sí sola y combinada con otros agentes sobre la depresión han producido resultados prometedores, aunque la FDA ha declarado que necesita datos clínicos adicionales antes de que este agente pueda usarse para tratar el trastorno depresivo mayor.,

dado lo que los estudios han revelado desde entonces sobre la eficacia de la ketamina en la depresión, muchos investigadores están reconsiderando los beneficios potenciales de las drogas prohibidas o programadas para los pacientes psiquiátricos.

Las drogas psicoactivas que se están reevaluando incluyen la dietilamida del ácido lisérgico (LSD), la 3,4-metilendioxi-metanfetamina y la psilocibina. Los investigadores están determinando si la microdosificación de estas sustancias podría producir beneficios terapéuticos sin efectos secundarios dañinos o abuso., Los resultados de un estudio de 2011 revelaron que la psilocibina tuvo éxito en la reducción significativa de los síntomas de depresión durante hasta 6 meses en pacientes tratados por cáncer en estadio avanzado.1 en un estudio de 2015 que examinó los efectos del LSD en pacientes con enfermedades potencialmente mortales que experimentaban ansiedad, el LSD era seguro, bien tolerado y eficaz para reducir los síntomas psiquiátricos.,1

Los investigadores dicen que la reciente aprobación de la FDA de la ketamina intranasal representa un gran avance en Psiquiatría y que los avances en ketamina o tratamientos similares a la ketamina pueden mejorar en gran medida la calidad de vida de los pacientes con depresión que no responden a los tratamientos actuales. Los estudios realizados sobre la ketamina han allanado el camino para la investigación que evalúa nuevos enfoques para la prevención y el tratamiento de la depresión.

divulgación: un autor figura como co-inventor en una patente para el uso de ketamina en la depresión mayor y la ideación suicida, entre otros., Consulte la referencia original para obtener una lista completa de las divulgaciones de los autores.

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