se han identificado socios Menin en los compartimentos nuclear y citoplasmático (Poisson et al., 2003); estos han incluido una variedad de proteínas reguladoras transcripcionales, citoesqueléticas y de procesamiento y reparación de ADN (Agarwal et al., 2005). Aún no se ha demostrado que ninguna de las parejas o vías de menin sean críticas en la tumorigenesis de MEN1 o en la fisiología normal de menin.,
Menin-Nm23: mediante la interacción con un supuesto supresor de metástasis tumoral, nm23h1/nucleósido difosfato quinasa (nm23), la menin puede regular la actividad de la GTPasa (Yaguchi et al., 2002).
Menin-ASK: el activador de la quinasa de la fase S (ASK) es un componente del complejo de quinasa del ciclo de división celular (CDC), crucial para la proliferación celular, e interactúa con la menina. La menina puede inhibir la proliferación celular inducida por ASK in vivo(Schnepp et al., 2004).
proteína ácida fibrilar Menina – Glial (GFAP): la Menina interactúa con proteínas de filamentos intermedios, como GFAP y vimentina., La Menin y la GFAP se colocan en la fase S–G2 del ciclo celular en las células de glioma. Tal interacción podría servir como una red de secuestro citoplasmático para la menina en la fase S y G2 temprana del ciclo celular (Huang et al., 1999). La menina podría tener un papel inhibitorio antes de que comience la fase S, y debe ser transferida al citoplasma para permitir que la fase S proceda (Suphapeetiporn et al., 2002; Lin et al., 2003). Por lo tanto, la red de filamentos intermedios podría secuestrar a la menina lejos del núcleo y sus genes diana (Lopez-Egido et al., 2002).,
Menin-Jun D: Menin interactúa en varios sistemas de prueba diferentes directamente con JunD, un miembro de la familia AP1 de factores de transcripción-reprimiendo la actividad transcripcional de junD (Agarwal et al., 1999). Los estudios han demostrado que la menina se une directamente a la forma de longitud completa de la JunD (FL-JunD) en condiciones normales convirtiendo a la JunD en un supresor del crecimiento, mientras que la junD actúa como un promotor del crecimiento cuando es incapaz de unirse a la menina (Yazgan et al., 2001; Agarwal et al., 2003). La conversión de JunD a un oncogén podría ser un componente de la tumorigenesis asociada a MEN1.,
Menin-MLL: la inmunoprecipitación de menin mostró que la menin podría estar asociada con varias proteínas en un complejo grande. Los componentes del complejo humano son altamente homólogos a los componentes de un complejo transcripcional de levadura, denominado COMPASS (Hughes et al., 2004). Curiosamente, menin no tiene homólogo en levadura. La interacción directa de Menin en el complejo humano parece ser con MLL1 o MLL2. MLL1 se ha estudiado en detalle como la proteína de leucemia de linaje mixto que sufre reordenamiento como la causa en muchas leucemias., La interacción de Menin con MLL1 en la hematopoyesis o leucemogénesis parece ser como un promotor del crecimiento; en este modo, no explica la supresión del crecimiento en el proceso MEN1 (Yokoyama et al., 2005). Sin embargo, el complejo MLL1 también puede actuar sobre el promotor de los genes p18 y p27, donde su expresión de esos genes resulta en la supresión del crecimiento (Milne et al., 2005).
factor de crecimiento transformante de Menina β (TGFß): el papel del TGFß en la tumorogénesis es complejo., Puede estimular la tumorogénesis, causando invasión de células tumorales y metástasis, mientras que generalmente causa inhibición del crecimiento en células normales, incluidas las células epiteliales, endoteliales y fibroblásticas. La activación del receptor TGFß estimula los factores de transcripción de la familia Smad, que transfieren sus efectos al núcleo. TGFß aumenta la expresión de Menina de una manera dosis-dependiente; por el contrario, una menina reducida interfiere con la inhibición mediada por TGFß de la proliferación celular en las células endocrinas (Kaji et al., 2001)., El TGFß ejerce respuestas inhibitorias del crecimiento y transcripcionales a través de Smad2 y Smad3, que se asocian con el mediador común Smad4 después de la fosforilación mediada por el receptor de varios sustratos. La translocación de este complejo en el núcleo conduce a una mayor expresión de genes diana específicos. Se ha encontrado que la menina interactúa físicamente con Smad3, y el deterioro de la función de la menina bloquea los efectos transcripcionales mediados por Smad3 de TGFß (Kaji et al., 2001)., El deterioro de la señalización de TGFß podría alterar el estado estacionario celular equilibrado, empujando a las células hacia un crecimiento inadecuado y la formación de tumores.
proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 2 (IGFBP-2): La Menina también puede controlar la proliferación a través de la supresión de IGFBP-2 endógeno, que inhibe la proliferación celular inducida por IGFs y por TGFß (La et al., 2004b). La supresión mediada por la Menina de IGFBP-2 se ejecuta, al menos en parte, a través de la alteración de la estructura de la cromatina del promotor del gen IGFBP-2 (La et al., 2004b). La et al., (2006) recientemente mostraron que las mutaciones sutiles en menin NLSs comprometen la capacidad de menin para reprimir la expresión del gen IGFBP-2.
proteína del grupo de Complementación D2 de la Anemia de Menin-Fanconi (Fancd2): la Menina interactúa con FANCD2, uno de los siete genes mutados en la anemia de Fanconi. FANCD2 está involucrado en una vía de reparación del ADN mediada por BRCA1. La interacción entre menin y FANCD2 se ve reforzada por la irradiación γ y puede ser regulada por la fosforilación, que mejora aún más la función de estas proteínas en la reparación del ADN (Jin et al., 2003)., Curiosamente, estudios anteriores revelaron que los linfocitos de pacientes con mutación heterocigótica en MEN1 exhiben una división prematura de centrómeros, lo que sugiere un posible papel de la menina en el control de la integridad del ADN (Sakurai et al., 1999). Además, se produjo hipersensibilidad a los alquilantes en linfocitos de pacientes con NEM1 (Itakura et al., 2000) indicando un posible papel de la menina como regulador negativo de la proliferación celular después de un tipo de daño al ADN (Ikeo et al., 2000).,
proteína de replicación de menina a (RPA): la Menina interactúa con la segunda subunidad del complejo RPA, que es necesaria para la replicación, recombinación y reparación del ADN y está involucrada en la regulación de la apoptosis y la expresión génica (Sukhodolets et al., 2003).
Menin-Nuclear FactorkB (NFkB): Menin interactúa específicamente con tres miembros de la familia NFkB (Heppner et al., 2001). Estos factores de transcripción son los principales reguladores de la respuesta celular al estrés., La menina actúa como un inhibidor de la activación transcripcional mediada por NFiskB en un gran complejo mediador para reprimir o reclutar otros represores, como las histonas deacetilasas.
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