advertencias
incluido como parte de la sección de precauciones.
precauciones
Trastornos Cardiovasculares
se ha notificado un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular y TVP con terapia con estrógeno solo. Se ha informado de un aumento del riesgo de EP, TVP, accidente cerebrovascular e IM con la terapia con estrógeno y progestina. Si cualquiera de estos eventos ocurre o se sospecha, el estrógeno con o sin terapia de progestina debe continuar inmediatamente.,
los factores de riesgo de enfermedad vascular arterial (por ejemplo,hipertensión, diabetes mellitus, consumo de tabaco, hipercolesterolemia y obesidad) y / o tromboembolismo venoso (TEV) (por ejemplo, historia personal o familiar de TEV, obesidad y lupus eritematoso sistémico) deben manejarse adecuadamente.
accidente cerebrovascular
en el subestudio Whi solo con estrógenos, se notificó un aumento estadísticamente significativo del riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres de 50 a 79 años de edad que recibían CE diaria (0,625 mg) sola en comparación con mujeres del mismo grupo de edad que recibían placebo (45 frente a 33 por 10.000 mujeres-años)., El aumento del riesgo se demostró en el primer año y persistió . Si se produce un accidente cerebrovascular o se sospecha, la terapia con estrógeno solo debe interrumpirse inmediatamente.
Los análisis de subgrupos de mujeres de 50 a 59 años de edad no sugieren un aumento del riesgo de ictus para las mujeres que reciben CE (0,625 mg)-solo para las que reciben placebo (18 frente a 21 por 10.000 mujeres-años).1
en el subestudio de estrógeno más progestina de WHI, se notificó un aumento estadísticamente significativo del riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres de 50 a 79 años de edad que recibían CE diaria (0,625 mg) más MPA (2.,5 mg) en comparación con las mujeres del mismo grupo de edad que recibieron placebo (33 frente a 25 por 10.000 mujeres-años) . El aumento del riesgo se demostró después del primer año y persistió.1 Si se produce o se sospecha un accidente cerebrovascular, el tratamiento con progestina estrogenplus debe interrumpirse inmediatamente.
enfermedad coronaria
en el subestudio Whi solo con estrógenos, no se notificaron efectos generales en las mujeres que recibieron estrógenos solos en comparación con placebo2.,
Los análisis de subgrupos de mujeres de 50 a 59 años de edad sugieren una reducción estadísticamente no significativa de los eventos de EC (EC-Alone en comparación con placebo) en mujeres con menos de 10 años desde la menopausia (8 versus16 por 10.000 mujeres-años).1
en el subestudio de estrógeno y progestina WHI, hubo un aumento del riesgo de eventos de EC no significativo desde el punto de vista estadístico en mujeres que recibieron CE diaria (0,625 mg) más MPA (2,5 mg) en comparación con las mujeres que recibieron placebo (41 versus 34 por 10.000 mujeres-año).,1 se demostró un aumento del riesgo relativo en el año 1, y se notificó una tendencia a la disminución del riesgo relativo en los años 2 a 5 .
en mujeres postmenopáusicas con enfermedad cardíaca documentada (N= 2.763, promedio de 66,7 años de edad), en un ensayo clínico controlado de prevención secundaria de enfermedad cardiovascular (Heart and Estrogen/ProgestinReplacement Study; HERS), el tratamiento con CE diaria (0,625 mg) más MPA (2,5 mg)no demostró beneficio cardiovascular. Durante un seguimiento promedio de 4.,1Años, el tratamiento con EC más MPA no redujo la tasa global de episodios de EC en mujeres posmenopáusicas con EC establecida. Hubo más eventos de EC en el grupo tratado con Ece más MPA que en el grupo tratado con placebo en el año 1, pero no durante los años siguientes. Dos mil trescientos veintiún (2.321) mujeres del ensayo HERS original aceptaron participar en una extensión abierta de HERS, HERS II. el seguimiento promedio en HERS II fue de 2,7 años adicionales, un total de 6,8 años en total. Las tasas de eventos de EC fueron comparables entre las mujeresen la CE (0,625 mg) más MPA (2.,5 mg) y el grupo placebo en HERS, HERS II y en general.
tromboembolismo venoso (TEV)
en el subestudio Whi solo con estrógenos, el riesgo de TEV (TVP y EP) aumentó para las mujeres que recibieron EC diaria (0,625 mg) en monoterapia en comparación con placebo (30 frente a 22 por 10.000 mujeres-años), aunque solo el riesgo aumentado de TVP alcanzó significación estadística (23 frente a 15 por 10.000 mujeres-años). El aumento del riesgo de TEV se demostró durante los primeros 2 años3 . En caso de producirse o sospecharse un TEV, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con estrógenos solos.,
en el subestudio de estrógeno y progestina WHI, se notificó una tasa 2 veces mayor de TEV estadísticamente significativa en mujeres que recibían CE diaria (0,625 mg) más MPA (2,5 mg) en comparación con las mujeres que recibían placebo (35 versus 17 por 10.000 mujeres-años). También se demostraron aumentos estadísticamente significativos en el riesgo de TVP (26 frente a 13 por 10.000 mujeres-años) y EP (18versus 8 por 10.000 mujeres-años). El aumento de VTErisk se demostró durante el primer año y persistió4 . Si se produce o se sospecha un TEV, el tratamiento con estrógeno plusprogestina debe interrumpirse inmediatamente.,
si es posible, los estrógenos deben interrumpirse al menos de 4 a 6 semanas antes de la cirugía del tipo asociado con un aumento del riesgo de thromboembolism, o durante períodos de inmovilización prolongada.
neoplasias malignas
cáncer de endometrio
Se ha notificado un aumento del riesgo de cáncer de endometrio con el uso de terapia de estrógeno sin oposición en una mujer con útero. El riesgo de cáncer de endometrio notificado entre las usuarias de estrógeno sin oposición es de 2 a 12 veces mayor que en las no usuarias, y parece depender de la duración del tratamiento y de la dosis de estrógeno., La mayoría de los estudios no muestran un aumento significativo del riesgo asociado con el uso de estrógenos durante menos de 1 año. El mayor riesgo aparece asociado con el uso prolongado, con mayores riesgos de 15 a 24 foldfor 5 a 10 años o más, y se ha demostrado que este riesgo persiste por lo menos 8 a 15 años después de que se interrumpe la terapia con estrógenos.
la vigilancia clínica de todas las mujeres que usan solo estrógeno o terapia con estrógeno más progestina es importante., Se deben tomar medidas diagnósticas adecuadas,incluyendo muestras endometriales dirigidas o aleatorias cuando esté indicado, para descartar neoplasias malignas en mujeres posmenopáusicas con sangrado genital anormal persistente o recurrente sin diagnosticar. No hay evidencia de que el uso de estrógenos naturales resulte en un perfil de riesgo endometrial diferente al de los estrógenos sintéticos de dosis equivalente de estrógeno. Se ha demostrado que la adición de una terapia de estrógeno topostmenopáusico con progestina reduce el riesgo de hiperplasia endometrial, que puede ser un precursor del cáncer de endometrio.,
cáncer de mama
El ensayo clínico aleatorizado más importante que proporciona información sobre el cáncer de mama en usuarios de estrógeno solo es el subestudio WHI de diario CE (0,625 mg) solo. En el subestudio de estrógenos solos de WHI, después de un seguimiento promedio de 7,1 años, la CE diaria (0,625 mg) sola no se asoció con un aumento del riesgo de cáncer de mama invasivo 5 .
el ensayo clínico aleatorizado más importante que proporciona información sobre el cáncer de mama en las usuarias de estrógeno y progestina es el Whisubstudio de CE diaria (0,625 mg) más MPA (2,5 mg). Después de un seguimiento medio de5.,A los 6 años, el subestudio estrógeno más progestina reportó un mayor riesgo de cáncer de mama invasivo en mujeres que tomaron CE diaria más MPA. En este subestudio, el uso previo de estrógeno solo o estrógeno más progestina fue reportado por el 26 por ciento de las mujeres. El riesgo relativo de cáncer de mama invasivo fue de 1,24,y el riesgo absoluto fue de 41 versus 33 casos por 10.000 mujeres-año, para el MPA de CEplus en comparación con el placebo.6 entre las mujeres que informaron el uso previo de terapia hormonal, el riesgo relativo de cáncer de mama invasivo fue 1.,86, y el riesgo absoluto fue de 46 versus 25 casos por 10,000 mujeres-año para CE más MP en comparación con placebo. Entre las mujeres que no notificaron uso previo de hormonoterapia, el riesgo relativo de cáncer de mama invasivo fue de 1,09, y el riesgo absoluto fue de 40 frente a 36 casos por 10.000 mujeres-año para CE más MPA comparado con placebo. En el mismo subestudio, los cánceres de mama invasivos eran más grandes, tenían más probabilidades de ser ganglionares positivos y se diagnosticaron en un estadio más avanzado en el grupo de CE (0,625 mg) más MPA (2,5 mg) en comparación con el grupo de placebo.,La enfermedad metastásica fue rara, sin diferencia aparente entre los dos grupos. Otros factores pronósticos, como el subtipo histológico, el grado y el estado de los receptores hormonales, no difirieron entre los grupos .
de acuerdo con el ensayo clínico WHI, los estudios de observación también informaron un aumento del riesgo de cáncer de mama para la terapia con estrógeno plusprogestina y un menor aumento del riesgo para la terapia con estrógeno solo, después de varios años de uso., El riesgo aumentó con la duración del uso, y pareció volver al valor basal durante aproximadamente 5 años después de interrumpir el tratamiento(solo los estudios observacionales tienen datos sustanciales sobre el riesgo después de interrumpir el tratamiento).Los estudios observacionales también sugieren que el riesgo de cáncer de mama fue mayor,y se hizo evidente antes, con la terapia de estrógeno más progestina en comparación con la terapia con estrógeno solo. Sin embargo, estos estudios no han encontrado una variación significativa en el riesgo de cáncer de mama entre diferentes combinaciones de estrógeno más progestágenos, dosis o vías de administración.,
se ha informado que el uso de estrógeno solo y estrógeno más progestina resulta en un aumento de mamografías anormales, lo que requiere una evaluación posterior.
todas las mujeres deben someterse a exámenes mamarios anuales por un proveedor de atención médica y realizar autoexámenes mamarios mensuales. Además, los exámenes de mamografía deben programarse en función de la edad del paciente, los factores de riesgo y los resultados previos de la mamografía.
cáncer de ovario
el subestudio de estrógeno y progestina de WHI notificó un aumento del riesgo de cáncer de ovario no significativo. Después de un seguimiento medio de 5.,A los 6 años, el riesgo relativo de cáncer de ovario para el MPA de CEplus versus el placebo fue de 1,58 (IC 95%: 0,77-3,24). El riesgo absoluto para CE más MPA versus placebo fue de 4 versus 3 casos por 10.000 mujeres-año.7EN algunos estudios epidemiológicos, el uso de estrógenos más progestina y productos solo con estrógenos, en particular durante 5 años o más, se ha asociado con un mayor riesgo de cáncer de ovario. Sin embargo, la duración de la exposición asociada con el aumento del riesgo no es consistente en todos los estudios epidemiológicos, y algunos informan que no existe asociación.,
probable Dementia
en el Whi WHIMS estrogen-alone ancilary study, se aleatorizó una población de 2.947 mujeres histerectomizadas de 65 a 79 años de edad a CE diaria (0,625 mg)-solo o placebo.
después de un seguimiento promedio de 5,2 años, 28 mujeres en el grupo de estrógenos solos y 19 mujeres en el grupo de placebo fueron diagnosticadas con demencia probable. El riesgo relativo de demencia probable para versusplacebo solo con CE fue de 1,49 (IC del 95 por ciento: 0,83-2,66). El riesgo absoluto de demencia probablepor CE solo frente a placebo fue de 37 frente a 25 casos por 10.000 mujeres-años8 .,
en el WHIMS estrogen plus progestin ancilary study ofWHI, una población de 4.532 mujeres posmenopáusicas de 65 a 79 años de edad fue aleatorizada a CE diaria (0,625 mg) más MPA (2,5 mg) o placebo. Después de un seguimiento promedio de 4 años, 40 mujeres en el grupo CE más MPA y 21 mujeres en el grupo placebo fueron diagnosticadas con probable demencia. El riesgo relativo de demencia probable para CE más MPA versus placebo fue de 2,05 (95 por ciento IC1, 21-3, 48). El riesgo absoluto de demencia probable para CE más MPa versusplacebo fue de 45 frente a 22 casos por 10.000 mujeres-años8 .,
cuando los datos de las dos poblaciones en los estudios secundarios de WHIMSestrogen-alone y estrogen plus progestin se agruparon según lo previsto en el protocolo WHIMS, el riesgo relativo general notificado de demencia probable fue de 1,76 (IC 95%: 1,19-2,60). Dado que ambos estudios complementarios se realizaron en mujeres de 65 a 79 años de edad, se desconoce si estos hallazgos se aplican a mujeres posmenopáusicas más jóvenes8 .
enfermedad de la vesícula biliar
se ha notificado un aumento de 2 a 4 veces en el riesgo de enfermedad de la vesícula biliar que requiere cirugía en mujeres posmenopáusicas que reciben estrógenos.,
hipercalcemia
La administración de estrógeno puede provocar hipercalcemia grave en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas. Si se produce hipercalcemia, se debe detener el uso del medicamento y tomar las medidas apropiadas para reducir el nivel de calcio del suero.
anomalías visuales
se ha notificado trombosis vascular retiniana en pacientes que reciben estrógenos. Suspender la medicación pendiente de examen si hay pérdida parcial o completa de la visión, o un inicio repentino de proptosis,diplopía o migraña., Si el examen revela papiledema o vascularliones retinianos, los estrógenos deben suspenderse permanentemente.
Reacción anafiláctica y Angioedema
se han notificado casos de anafilaxia, que se desarrollaron en cuestión de minutos a horas después de tomar PREMARIN y que requieren tratamiento médico de urgencia, en el entorno postcomercialización. Se ha observado afectación de la piel (urticaria, prurito, swollenlips-lengua-cara) y de las vías respiratorias (compromiso respiratorio) o del tracto gastrointestinal (dolor abdominal, vómitos).,
Se ha producido Angioedema en la lengua, laringe, cara, manos y pies que requirió intervención médica después de la comercialización en pacientes que tomaban PREMARIN. Si el angioedema afecta la lengua, la glotis o la laringe, puede producirse una obstrucción de la vía aérea. Los pacientes que desarrollen una reacción anafiláctica con o sin angioedema después del tratamiento con PREMARIN no deben volver a recibir Premarin.,
adición de una progestina cuando una mujer no ha tenido una histerectomía
Los estudios de la adición de una progestina durante 10 o más días de un ciclo de administración de estrógeno o diariamente con estrógeno en un régimen continuo, han reportado una menor incidencia de endometriohiperplasia que sería inducida por el tratamiento con estrógeno solo. La endometrialhiperplasia puede ser un precursor del cáncer de endometrio.
sin embargo, existen posibles riesgos que pueden asociarse con el uso de progestinas con estrógenos en comparación con los regímenes de estrógeno solo.Estos incluyen un mayor riesgo de cáncer de mama.,
presión arterial elevada
en un pequeño número de casos notificados, se han atribuido aumentos sustanciales en la presión arterial a reacciones idiosincrásicas a estrogens.In en un ensayo clínico grande, aleatorizado, controlado con placebo, no se observó un efecto generalizado de la terapia con estrógenos sobre la presión arterial.
hipertrigliceridemia
en mujeres con hipertrigliceridemia preexistente, el tratamiento estrogénico puede estar asociado con elevaciones de triglicéridos plasmáticos que conducen a la topancreatitis. Considerar la interrupción del tratamiento si se produce pancreatitis.,
la insuficiencia hepática y/o antecedentes de ictericia colestásica
Los estrógenos pueden metabolizarse mal en pacientes con deterioro de la función hepática. Para las mujeres con antecedentes de ictericia colestásica asociada con el uso anterior de estrógenos o con el embarazo, se debe ejercer precaución y, en caso de recurrencia, se debe interrumpir el tratamiento.
hipotiroidismo
La administración de estrógeno conduce a niveles aumentados de globulina fijadora de tiroides (TBG)., Las mujeres con función tiroidea normal pueden compensar el aumento de TBG produciendo más hormona tiroidea, manteniendo así las concentraciones séricas de T4 y T3 libres en el rango normal. Las mujeres dependientes de la terapia de reemplazo de hormona tiroidea que también reciben estrógenos pueden requerir dosis mayores de su terapia de reemplazo de tiroides.Estas mujeres deben tener su función tiroidea monitoreada con el fin de mantener sus niveles libres de hormona tiroidea en un rango aceptable.
retención de líquidos
Los estrógenos pueden causar cierto grado de retención de líquidos., Las mujeres con condiciones que podrían estar influenciadas por este factor, como la disfunción cardíaca o renal, justifican una observación cuidadosa cuando se prescribe estrógeno solo.
hipocalcemia
La terapia con estrógenos debe usarse con precaución en individuos con hipoparatiroidismo, ya que puede ocurrir hipocalcemia inducida por estrógenos.
Angioedema hereditario
Los estrógenos exógenos pueden exacerbar los síntomas de angioedemain mujeres con angioedema hereditario.,
exacerbación de la Endometriosis
se han notificado algunos casos de transformación maligna de residuos de implantes endometriales en mujeres tratadas después de una histerectomía con estrógenos solos. Para las mujeres que se sabe que tienen endometriosis residual después de la histerectomía,se debe considerar la adición de progestina.
exacerbación de otras condiciones
La terapia del estrógeno puede causar una exacerbación del asma,de la diabetes mellitus, de la epilepsia, de la migraña, de la porfiria, del lupus eritematoso sistémico,y de hemangiomas hepáticos y se debe utilizar con precaución en mujeres con estas Condiciones.,
las pruebas de laboratorio
la hormona foliculoestimulante sérica (FSH) y los niveles de estradiol no han demostrado ser útiles en el tratamiento de los síntomas vasomotores moderados a severos y los síntomas moderados a graves de vulvar y vaginalatrofia.
Los parámetros de laboratorio pueden ser útiles para guiar la dosificación para el tratamiento del hipoestrogenismo debido al hipogonadismo, la castración y el fracaso ovárico primario.,
Drug-Laboratory Test Interactions
Accelerated prothrombin time, partial thromboplastintime, and platelet aggregation time; increased platelet count; increasedfactors II, VII antigen, VIII antigen, VIII coagulant activity, IX, X, XII,VII-X complex, II-VII-X complex, and beta-thromboglobulin; decreased levels ofantifactor Xa and antithrombin III, decreased antithrombin III activity;increased levels of fibrinogen and fibrinogen activity; increased plasminogenantigen and activity.,
aumento de los niveles de globulina de unión a la tiroides (TBG) que conducen a un aumento de los niveles circulantes de hormona tiroidea total medidos por yodo unido a proteínas (PBI), niveles de T4 (por columna o por radioinmunoensayo) o niveles de T3 por radioinmunoensayo. La absorción de resina T3 disminuye, reflejando el TBG elevado.Las concentraciones de T4 y T3 libres no se modifican. Las mujeres en tratamiento de reemplazo de tiroides pueden requerir dosis más altas de hormona tiroidea.,
otras proteínas de unión pueden estar elevadas en el suero, por ejemplo, la globulina de unión a corticosteroides (CBG), la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG),lo que lleva a un aumento total de corticosteroides circulantes y esteroides sexuales,respectivamente. Las concentraciones libres de la hormona,tales como testosterona y estradiol, se pueden disminuir. Otras proteínas plasmáticas pueden aumentar (angiotensinógeno/reninsubstrato, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).,
aumento de las concentraciones plasmáticas de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y de colesterol hdl2, reducción de las concentraciones plasmáticas de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL), aumento de los niveles de triglicéridos.
alteración de la tolerancia a la glucosa.
información de asesoramiento al paciente
consulte el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (información del paciente).
sangrado Vaginal
informe a las mujeres posmenopáusicas de la importancia de informar el sangrado vaginal a su proveedor de atención médica en la medida de lo posible .,
posibles reacciones adversas graves con estrógenos
informan a las mujeres posmenopáusicas de posibles reacciones adversas graves de la terapia con estrógenos, incluidos trastornos cardiovasculares, neoplasias malignas y probable demencia .
posibles reacciones adversas menos graves pero comunes con estrógenos
informan a las mujeres posmenopáusicas de posibles reacciones adversas menos graves pero comunes de la terapia con estrógenos, como dolor de cabeza, dolor y sensibilidad en las mamas, náuseas y vómitos.,
Toxicología No Clínica
CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, deterioro de la fertilidad
La administración continua a largo plazo de estrógenos naturales y sintéticos en ciertas especies animales aumenta la frecuencia de carcinomas de mama, útero, cuello uterino, vagina, testículos e hígado.
uso en poblaciones específicas
embarazo
PREMARIN no debe utilizarse durante el embarazo .Parece haber poco o ningún aumento del riesgo de defectos de nacimiento en los niños nacidos en mujeres que han usado estrógenos y progestinas como anticonceptivo oral en forma incorrecta durante las primeras etapas del embarazo.,
madres lactantes
PREMARIN no debe utilizarse durante la lactancia. Se ha demostrado que la administración de estrógenos a mujeres lactantes disminuye la cantidad y la calidad de la leche materna. Se han identificado cantidades detectables de estrógenos en la leche materna de madres que reciben terapia con estrógenos solos.Se debe tener precaución cuando se administre PREMARIN a una mujer en periodo de lactancia.
uso pediátrico
La terapia con estrógenos se ha utilizado para la inducción de pubertad en adolescentes con algunas formas de retraso puberal., La seguridad y la eficacia en pacientes pediátricos No se han establecido de otro modo.
se ha demostrado que las dosis grandes y repetidas de estrógeno durante un período prolongado aceleran el cierre epifisario, lo que podría resultar en baja estatura si el tratamiento se inicia antes de la finalización de la pubertad fisiológica en niños en desarrollo normal. Si se administra estrógeno a pacientes cuyo crecimiento óseo no es completo, se recomienda el monitoreo periódico de la maduración ósea y los efectos en los centros epifisarios durante la administración de estrógeno.,
El tratamiento con estrógeno de las niñas prepúberes también induce el desarrollo mamario prematuro y la cornificación vaginal, y puede inducir sangrado vaginal. En los niños, el tratamiento con estrógeno puede modificar el proceso puberal normal e inducir ginecomastia.
uso geriátrico
no ha habido un número suficiente de pacientes geriátricos involucrados en los estudios que utilizan PREMARIN para determinar si los mayores de 65 años difieren de los sujetos más jóvenes en su respuesta a PREMARIN.
el Women’s Health Initiative Study
en el subestudio Whi solo con estrógenos (EC diaria 0.,625 mg-solo versus placebo), hubo un mayor riesgo relativo de accidente cerebrovascular en mujeres mayores de 65 años de edad .
en el subestudio de estrógeno y progestina de WHI (CE diaria más MPA ), hubo un riesgo relativo más alto de infarto de miocardio y cáncer de mama invasivo en mujeres mayores de 65 años .
the Women’s Health Initiative Memory Study
en los estudios secundarios WHIMS de mujeres posmenopáusicas de 65 a 79 años de edad, hubo un mayor riesgo de desarrollar una demencia probableen mujeres que recibieron estrógeno solo o estrógeno más progestina cuando se compararon con toplacebo .,
dado que ambos estudios auxiliares se realizaron en mujeres de 65 a 79 años de edad, se desconoce si estos hallazgos se aplican a mujeres más jóvenes8 .
insuficiencia Renal
no se ha estudiado el efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de la premarina.
insuficiencia hepática
no se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de PREMARIN.
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