El oligodendroglioma anaplásico (AO) es un tumor maligno poco frecuente que se presenta en adultos. A pesar de las primeras indicaciones de quimiosensibilidad, ningún ensayo clínico demostró un beneficio de la quimioterapia más allá de la radioterapia sola., Sin embargo, en la actualidad, los estudios del Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9402 y de la Organización Europea para la investigación y el tratamiento del cáncer (EORTC) 26951 que investigan el PCV (procarbazina , lomustina y vincristina) y la radioterapia frente a la radiación sola muestran mejores resultados en pacientes con codeleción 1p/19Q que recibieron PCV y radioterapia. Estas diferencias se detectaron con un seguimiento adicional después de la publicación de los resultados iniciales en 2006, cuando no se detectaron diferencias en la supervivencia., Los dos estudios también han validado el uso de la codeleción 1p/19q como biomarcador predictivo en oa. Muchos debatirán la conveniencia de adoptar la terapia con PCV como estándar de atención debido a la mayor toxicidad del PCV en comparación con temozolomida (Temodar). Sin embargo, aunque todavía quedan preguntas importantes sobre la elección, la secuencia y la dosificación de la quimioterapia, cuyas respuestas requerirán ensayos adicionales de fase III, la radioterapia sola ya no es el tratamiento apropiado para AOs codeleted 1P/19Q.,
Introducción
El oligodendroglioma anaplásico (AO) es un tumor maligno poco frecuente con características de linaje oligodendroglial y características histológicas correspondientes al grado III de la Organización Mundial de la Salud (OMS). las tasas de incidencia anual notificadas de AO varían de 0,07 a 0,18 Por 100.000 años-persona y comprenden solo 0,5 a 1,2% de todos los tumores cerebrales primarios. Solo alrededor de 30% de los tumores oligodendrogliales tienen características anaplásicas. La incidencia máxima de AO es entre 45 y 50 años de edad; los pacientes en promedio son aproximadamente 7 a 8 años mayores que aquellos con oligodendroglioma de grado II., Aunque no se ha demostrado, esta diferencia de edad puede corresponder al tiempo medio hasta la progresión de un oligodendroglioma de grado II (6 a 7 años). Al igual que el oligodendroglioma de grado bajo (grado II de la OMS), el AO tiende a ocurrir preferentemente en el lóbulo frontal, siendo el lóbulo temporal el siguiente lugar más común. Las convulsiones son el principal síntoma de presentación, tanto en los pacientes que desarrollan AO de novo como en los pacientes con una larga historia previa de oligodendroglioma que se someten a transformación a AO.,
aunque los resultados de estudios recientes muestran estadísticas de supervivencia impresionantes, históricamente, la mediana de supervivencia global para todos los pacientes con AO se ha notificado entre 2 y 6 años con tratamiento. En varios estudios se establecieron ciertas características clínicas como factores pronósticos favorables: edad más joven, estado funcional de Karnofsky (KPS) más alto, mayor extensión de la resección, síntomas de convulsiones y progresión de un oligodendroglioma previo de grado bajo. No hay un factor ambiental conocido que aumente el riesgo de desarrollo de un tumor oligodendroglial., Se ha descrito un polimorfismo de un solo nucleótido en el cromosoma 8q24.21 que se asocia con una odds ratio de 6,5 (intervalo de confianza del 95%, 4,2–10; P = 9,5 × 10-18) para el desarrollo de tumores oligodendrogliales.
el tratamiento estándar para los gliomas anaplásicos (incluidos los tumores astrocíticos y oligodendrogliales) ha sido la radioterapia, ya que los ensayos clínicos que abarcaron todos los gliomas anaplásicos y evaluaron el tratamiento con quimioterapia sola o en combinación con radioterapia no mostraron una supervivencia global significativamente diferente, pero demostraron toxicidad adicional., Sin embargo , debido a los datos iniciales que demuestran la quimiosensibilidad de los tumores oligodendrogliales al tratamiento combinado con PCV (procarbazina , lomustina y vincristina), sigue habiendo interés en el uso temprano de quimioterapia para estos tumores específicos, en particular para retrasar la radioterapia. Las tendencias clínicas en los últimos 30 años han demostrado una mayor prevalencia del uso de quimioterapia sola o quimioterapia además de radiación, a pesar de la ausencia de pruebas de Nivel 1.,
histopatología e imágenes
Los AOs tienen una apariencia heterogénea en la RMN, que consiste en áreas mixtas de tumor no potenciador y potenciador, porciones quísticas y sólidas, y con frecuencia calcificaciones y hemorragia intratumoral. Por lo general, no hay un efecto de masa circundante significativo o edema. Histológicamente, la AO se caracteriza por células mitóticamente activas con atipia celular significativa, y puede tener proliferación microvascular y necrosis pseudopalisada. La morfología clásica incluye un artefacto de fijación que le da una apariencia de» huevo frito»., Con frecuencia, se encuentran astrocitos anormales o reactivos dentro del tumor, un hallazgo que a menudo resulta en un diagnóstico erróneo como un oligoastrocitoma anaplásico o glioblastoma con características oligodendrogliales, y que puede llevar a una falta de consenso incluso entre los revisores expertos.
características moleculares
los cambios moleculares en el AO que afectan los resultados de los pacientes se describieron por primera vez a finales de la década de 1990. un hallazgo significativo relacionado con tumores de linaje oligodendroglial fue la codeleción del brazo corto del cromosoma 1 (1P) y el brazo largo del cromosoma 19 (19Q)., Con frecuencia, se encontró deleción de 1P o 19Q en oligodendrogliomas anaplásicos, pero solo cuando se eliminaron ambos hubo una mejora significativa en la sensibilidad de estos pacientes al tratamiento y una mejora en la supervivencia. Desde entonces, se ha demostrado que la mayoría de las codelecciones 1p/19Q están mediadas por una translocación de 1p y 19q. en algunos de estos casos, hay una mutación acompañante del gen CIC (capicua) y/o del gen FUBP1 (proteína 1 de unión a elementos aguas arriba) en el alelo restante., La codeleción 1p / 19Q se puede probar rutinariamente utilizando el análisis de hibridación fluorescente in situ (FISH). Sin embargo, los pacientes identificados con una codeleción relativa 1p/19q debido a aneuploidía pueden tener un pronóstico significativamente peor y un curso clínico más sugestivo de astrocitoma anaplásico, y deben diferenciarse de aquellos con codeleción verdadera.,
figura 1
una generalización de subtipos moleculares en Oligodendroglioma anaplásico
otro cambio genético pronóstico recientemente descubierto es la mutación en los genes que codifican para las enzimas isocitrato deshidrogenasa 1 y 2 (IDH1 e IDH2) en células de glioma. Las mutaciones de IDH resultan en la acumulación de 2-hidroxiglutarato, que se cree que está involucrado en la oncogénesis. Las mutaciones de IDH también resultan en un fenotipo hipermetilado que tiene un mejor pronóstico que el de los pacientes con IDH de tipo salvaje., Cabe destacar que casi todos los pacientes con la codeleción 1p / 19Q tienden a tener una mutación IDH1 o IDH2. Sin embargo, hay una cohorte separada de tumores que no tienen la codeleción 1p/19q pero que sí tienen una mutación IDH. Este último grupo tiene un peor pronóstico que la subpoblación codificada 1p/19Q, pero un mejor pronóstico que el grupo de tipo salvaje IDH (Figura 1).
En raras ocasiones, otras características moleculares se encuentran en AO, como mutaciones en PI3K, pérdida de PTEN, amplificación de EGFR, pérdida de 10q o alta expresión de VEGF. Estos hallazgos tienden a estar asociados con un pronóstico más precario., Una característica molecular que distingue AO de otros gliomas anaplásicos es la ausencia de mutante p53. El índice Ki-67 (MIB-1) puede desempeñar un papel pronóstico, con valores superiores a un punto de corte de alrededor del 23% que representan una peor supervivencia sin progresión y global en AO.,
El seguimiento a largo plazo altera los resultados del ensayo
figura 2
quimioterapia utilizada en (a) EORTC 26951, (B) RTOG 9402, (C) RTOG 0131 y (D) NOA-04
el reconocimiento a principios de la década de 1990 de que algunos pacientes con AO demostraron respuestas dramáticas a la radiación o a la quimioterapia llevó al desarrollo de dos juicios., En el ensayo Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9402 se examinó la terapia con PCV de dosis intensa seguida de radioterapia, y en el ensayo 26951 de la Organización Europea para la investigación y el tratamiento del cáncer (EORTC) se examinó la radioterapia seguida de terapia con PCV (Figura 2). Ninguno de los ensayos incorporó el estado de deleción de 1p/19Q o el estado de mutación de IDH (no se había descrito ningún marcador en ese momento), pero ambos ensayos probaron retrospectivamente muestras de tejido una vez que esos datos habían demostrado ser importantes., Cuando estos datos se presentaron inicialmente en 2006, no hubo diferencia significativa en la supervivencia global entre los brazos de combinación y los brazos de radioterapia sola, pero fue notable que la mediana de supervivencia en los brazos de combinación aún no se había alcanzado en aquellos con codeleción 1p/19q.,Si bien hubo una clara mejora en la supervivencia libre de progresión en los pacientes con codeleción 1p/19q, en el estudio correlativo de calidad de vida realizado junto con RTOG 9402, no hubo diferencia significativa en las medidas de calidad de vida asociadas con la mejora en la supervivencia libre de progresión.
durante los siguientes años, no solo se dispuso de datos adicionales de seguimiento, sino que se hicieron esfuerzos significativos para completar las pruebas para muchos pacientes con respecto a su estado de 1p/19q y la presencia de mutaciones de IDH., Los datos a largo plazo de RTOG 9402 y EORTC 26951, con mediana de seguimiento de 11,3 y 11,7 años, respectivamente, muestran ahora una mejora significativa en la supervivencia global en los pacientes con codeleción 1p/19q, con mediana de supervivencia global (SM) de 14,7 años y NR (no alcanzado) en los pacientes que recibieron terapia de combinación, en comparación con 7,3 años y 9,3 años en los que recibieron radiación sola (razón de riesgo = 0,47; IC 95%, 0,30 a 0.72; p < .001-y HR = 0,56; IC 95%, 0,31 a 1,03; P = .0594).,
tabla 1
LOS RESULTADOS a largo plazo de EORTC 26951 y RTOG 9402
RTOG 9402 tuvieron una mediana de supervivencia global más larga que EORTC 26951 para todos los pacientes tanto en el brazo de radiación / PCV como en el brazo de radiación sola (tabla 1). Esto está probablemente relacionado con que el estudio RTOG 9402 tuvo un mayor porcentaje de pacientes codeleteados con 1P/19Q (48% frente a 25%) y una mediana de edad más joven. Ambos estudios tuvieron proporciones similares de biopsias y sujetos con un estado funcional deficiente, así como protocolos similares para el tratamiento con radiación y el seguimiento., Sin embargo, no es fácil explicar la diferencia en los desenlaces en los pacientes codeleteados 1p/19Q a favor de EORTC 26951 sobre RTOG 9402; EORTC 26951 tiene una mediana de supervivencia sin progresión más larga tanto en los grupos de PCV/radiación como de radiación sola, e incluso tiene una mediana de supervivencia general más larga en el grupo de radiación sola. A juzgar por la curva de Kaplan-Meier, la mediana de la supervivencia global en el grupo PCV/radiación en el estudio EORTC también puede ser más larga, una vez alcanzada., Una diferencia solo en el grupo PCV/radiación podría explicarse por las diferencias entre los protocolos con respecto a la administración de quimioterapia (dosis estándar adyuvante frente a quimioterapia dosis intensa neoadyuvante). Sin embargo, la diferencia con la radiación sola es difícil de interpretar, y advertiría en contra de sacar conclusiones con respecto a la quimioterapia en pacientes con codeleción 1p/19q cuando se comparan los resultados de los dos ensayos.,
también hubo una tendencia a mejorar el desenlace para aquellos que recibieron terapia combinada en algunos de los pacientes con AO sin codeleción 1p/19Q; se cree que esto se vio influenciado por la proporción de pacientes sin codelección 1P/19Q pero con mutaciones en IDH, ya que estos pacientes representan un subtipo distinto de AO que también puede responder a la terapia combinada. No hubo beneficio para los pacientes que eran de tipo IDH Salvaje y sin la codeleción 1p/19Q. Sobre la base de estos resultados, la radiación sola ya no se considera un tratamiento adecuado para los pacientes con AO que contiene codeleción 1p/19q., Los estudios RTOG 9402 y EORTC 26951 no abordaron la eficacia de la quimioterapia sola, un abordaje de tratamiento que ha sido ampliamente utilizado por la comunidad neuro-oncológica.
Tabla 2
toxicidades notificadas con PCV, TMZ y TMZ con densidad de dosis
temozolomida
después del inicio de RTOG 9402 y EORTC 26951, se probó temozolomida (Temodar) en una serie de ensayos clínicos para glioblastoma y glioma anaplásico recidivantes. Estos esfuerzos resultaron en la aprobación de este agente en 1999 para el glioma anaplásico recidivante resistente a la nitrosourea., La temozolomida es un alquilante oral del ADN con un perfil de toxicidad mucho mejor (Tabla 2) que la lomustina sola o el régimen de PCV, y pequeños estudios demostraron actividad en el AO recurrente. El RTOG evaluó el papel potencial de temozolomida como tratamiento neoadyuvante en pacientes con AO recién diagnosticado. En un ensayo de fase II de un solo grupo, RTOG 0131, se utilizó temozolomida de dosis densa seguida de radioterapia con temozolomida simultánea en AO (ver Figura 2)., El diseño del estudio requería enfermedad residual antes de la radioterapia, y los investigadores han observado que en dos pacientes que tuvieron respuestas completas, la radioterapia se retrasó y esos pacientes continúan teniendo respuestas duraderas. En los 23 pacientes con codeleciones 1p/19Q, no se ha alcanzado ni la mediana de supervivencia global ni la mediana de supervivencia libre de progresión después de una mediana de seguimiento de 7,4 años. La supervivencia general a 6 años es de 82%, en comparación con 67% en la cohorte RTOG 9402 codeleted que recibió PCV y radioterapia., Si bien estos resultados presentados recientemente son similares a los resultados de RTOG 9402, las comparaciones directas son difíciles.
en el ensayo Noa-04 (Neuro-Oncology Working Group 04), se asignó al azar a pacientes con gliomas anaplásicos recién diagnosticados, incluso algunos AOs, para recibir radioterapia o quimioterapia (temozolomida o terapia con PCV) como tratamiento de primera línea, permitiendo el cruce entre los grupos (ver Figura 2). No hubo diferencia significativa en la supervivencia entre los dos grupos de pacientes., Sin embargo, no hubo suficientes pacientes con AOs, o datos sobre el estado de 1p/19Q, para sacar conclusiones sobre el tratamiento con quimioterapia sola. Sin embargo, en este ensayo se estableció que hubo menos efectos adversos en los pacientes que recibieron temozolomida que en los pacientes que recibieron PCV, aunque, en general, hubo más efectos adversos en cualquiera de los grupos de quimioterapia que en el grupo de radioterapia., Cabe destacar que los pacientes que recibieron PCV en este ensayo tuvieron menos efectos secundarios hematológicos que los pacientes en los ensayos anteriores con PCV; esta diferencia posiblemente esté relacionada con el hecho de que los pacientes en NOA-04 recibieron un régimen de PCV que fue menos intenso que el utilizado en RTOG 9402 o EORTC 26951.
discusión y recomendaciones
directrices de la Red Nacional Integral del cáncer (NCCN) para el oligodendroglioma anaplásico en adultos con codeleción 1p / 19Q, versión 1.,2013, comience con la resección factible máxima segura con un objetivo de resección total macroscópica, verificada por resonancia magnética 24 a 72 horas después de la cirugía. Si bien no todos los estudios de tumores oligodendrogliales han validado la cirugía máxima como característica pronóstica, se recomienda un esfuerzo para obtener la resección segura más grande posible.
Se ha demostrado que los pacientes con AOs con codeleción 1p / 19Q se benefician claramente del uso de primera línea de radioterapia y quimioterapia., Por lo tanto, el estado de 1p/19Q es un marcador predictivo que tiene un impacto en las decisiones de tratamiento, y las directrices del NCCN exigen que todos los AOs se prueben para la codeleción de 1p/19Q. La utilidad predictiva de las mutaciones de IDH es menos clara; sin embargo, hay estudios recientes que indican que los pacientes con tumores que no tienen la codeleción 1p/19q pero que están mutados por IDH pueden beneficiarse de la radiación y la quimioterapia.
aunque existen pruebas sólidas para el uso de radiación y quimioterapia en AO con codeleción 1p/19q, quedan preguntas importantes., Dada la toxicidad significativa asociada con el PCV-y la menor toxicidad de la temozolomida en comparación con el PCV-muchos médicos preferirían sustituir la temozolomida; sin embargo, no hay pruebas claras de eficacia equivalente. Un estudio retrospectivo con un total de más de 1.000 pacientes con AO sugiere que cuando se usa solo, el PCV (n = 21) puede ser superior a temozolomida (n = 68) en el tiempo hasta la progresión (7,6 años frente a 3,3 años ; P = .0186) y en la mediana de supervivencia global (10,5 años vs 7,2 años; P = .16) en pacientes con codeleción 1p/19q., Sin embargo, no hubo diferencias significativas entre los pacientes codeleteados con 1P/19Q que recibieron radioterapia y temozolomida o PCV. La interpretación de estos hallazgos tiene algunas salvedades, como el pequeño tamaño de la muestra en este subgrupo, los cambios en los criterios diagnósticos para la AO y para la detección de la progresión de la enfermedad a lo largo del tiempo, y las diferencias en el seguimiento entre estos grupos que obvian las conclusiones finales., El estudio CODEL, diseñado originalmente para comparar la radiación con la radiación combinada y la temozolomida y con la temozolomida sola para el AO codeleted, se está reconfigurando a la luz de los resultados recientes de RTOG y EORTC. El nuevo protocolo probablemente comparará la radiación combinada y el PCV con la radiación combinada y la temozolomida. Sin embargo, es probable que este estudio tarde años en completar la acumulación y varios años más para que aparezcan los datos de eficacia.
Además, no se ha establecido la secuencia óptima de radiación y quimioterapia., En los estudios RTOG (9402 y 0131) se utilizó quimioterapia intensa previa a la radiación, mientras que en el ensayo EORTC se administró una dosis estándar de PCV después de la radiación. Para complicar aún más el problema, el estudio RTOG 0131 utilizó un programa de temozolomida de dosis densa, lo que también planteó preguntas sobre el programa óptimo de temozolomida. Además, se ha demostrado que la vincristina tiene una penetración limitada de la barrera hematoencefálica, lo que lleva a algunos a omitir la vincristina, utilizando PC en lugar de PCV.,
en conclusión, creemos, con base en los datos actuales, que el tratamiento postoperatorio estándar para pacientes con AO codeleted 1P/19Q debe ser una combinación de radiación y quimioterapia. No hay estudios para los que exista evidencia de Nivel I que hayan comparado directamente el VCP con temozolomida (los datos se limitan a estudios de fase II). El problema de PCV vs temozolomida probablemente se abordará en el ensayo CODEL internacional reformulado, pero pasarán muchos años antes de que se presenten los resultados., Mientras tanto, el régimen de quimioterapia óptimo (PCV o temozolomida) sigue siendo incierto, y las recomendaciones formales serían especulativas. Es probable que muchas prácticas continúen usando temozolomida debido a los problemas de toxicidad asociados con el PCV, mientras que otras cambiarán a PCV, impulsadas por los resultados convincentes de dos ensayos clínicos aleatorizados.
divulgación financiera:el Dr. Gilbert recibe honorarios y apoyo de Investigación de Merck y forma parte de una junta asesora de Merck. Dr., Anderson no tiene ningún interés financiero significativo u otra relación con los fabricantes de cualquier producto o proveedores de cualquier servicio mencionado en este artículo.
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