Síndrome hiper IgE

El síndrome Hiper IgE (HIES) es una enfermedad de inmunodeficiencia primaria rara caracterizada por eccema, abscesos cutáneos estafilocócicos recurrentes, infecciones pulmonares recurrentes, eosinofilia (un alto número de eosinófilos en la sangre) y altos niveles séricos de IgE. La mayoría de los casos de HIES son esporádicos, pero se han notificado algunos casos familiares de HIES, con un modo de herencia autosómico dominante (AD) o autosómico recesivo (AR).,

definición de síndrome de hiper IgE

HIES es una inmunodeficiencia primaria rara caracterizada por eccema recurrente, abscesos cutáneos, infecciones pulmonares, eosinofilia y niveles séricos altos de IgE. Se han descrito dos formas de HIES, incluyendo una forma autosómica dominante (AD, o tipo 1) y una forma autosómica recesiva (AR, o tipo 2). Estas dos formas comparten características clínicas y de laboratorio superpuestas que incluyen eccema, infecciones recurrentes, abscesos cutáneos, alto nivel de IgE y aumento del número de eosinófilos., Sin embargo, también presentan distintas manifestaciones clínicas, cursos y resultados.

historia de síndrome Hiper IgE

HIES fue descrito primero como «síndrome de trabajo– por Davis y sus colegas en 1966, en dos niñas con muchos episodios de neumonía, erupciones similares a eccemas y forúnculos recurrentes de la piel notables por su falta de calor circundante, enrojecimiento o sensibilidad (los llamados «abscesos fríos»). En 1972, el síndrome fue refinado y aclarado por Buckley y colegas que observaron problemas infecciosos similares en dos niños que también tenían una apariencia facial distintiva y niveles de IgE extremadamente elevados., Después de este informe, se encontró IgE elevada en las dos niñas del informe inicial, mostrando que el síndrome de Job y el síndrome de Buckley representaban la misma condición. En 2007, se encontró una mutación heterocigota en el gen que codifica el factor de transcripción STAT3 que subyace a la mayoría de los casos de EA (tipo 1)-HIES. En 2009 se encontró que las mutaciones y deleciones en el gen DOCK8 fueron la base de la mayoría de los casos con RA (tipo 2)-HIES.,

presentación clínica del síndrome de hiper IgE

Los HIES, asociados con mutaciones heterocigotas en el factor de transcripción STAT3, es la forma más común de HIES en los EE.UU. se presenta comúnmente con infecciones respiratorias y hallazgos cutáneos que incluyen erupción en el recién nacido, eccema, abscesos cutáneos recurrentes e infecciones de oído, seno y pulmón que resultan en la formación de lesiones cavitarias en los pulmones (pneumatoceles)., Otros hallazgos frecuentes de deficiencia de STAT3 incluyen candidiasis mucocutánea (hongo candida en las membranas mucosas y/o la piel), que se manifiesta típicamente como aftas, candidiasis vaginal o infección de uñas candida (onicomicosis). Los hallazgos adicionales incluyen anomalías del tejido conectivo y esquelético, como una apariencia facial típica característica de los pacientes con este síndrome, hiper-extensibilidad de sus articulaciones, dientes primarios retenidos y fracturas óseas recurrentes secundarias incluso a un trauma mínimo.,

Las personas con deficiencia de DOCK8 son particularmente comunes en áreas del mundo con altas tasas de consanguinidad (matrimonios mixtos entre parientes cercanos), donde su ocurrencia puede exceder la de las personas adultas. AR-HIES se presenta de manera similar con eccema, abscesos cutáneos, infecciones respiratorias recurrentes, candidiasis y otras infecciones fúngicas. Sin embargo, los pacientes con EIA se distinguen de aquellos con EIA por la aparición de infecciones virales graves y recurrentes causadas por patógenos como Herpes simple, Herpes zoster y molusco contagioso., También son susceptibles a manifestaciones alérgicas y autoinmunes, incluyendo alergia alimentaria, anemia hemolítica (debido a la destrucción de glóbulos rojos por anticuerpos) y vasculitis (inflamación dentro de los vasos sanguíneos). Los pacientes con ere también tienen una alta frecuencia de complicaciones neurológicas, incluyendo encefalitis (inflamación cerebral) y lesiones vasculares cerebrales. Los mecanismos de esas complicaciones pueden incluir infecciones virales del sistema nervioso central y autoinmunidad. Finalmente, a diferencia de sus contrapartes AD-HIES, aquellos con AR-HIES no manifiestan anormalidades del tejido conectivo o esquelético.,

piel afectada por el síndrome de hiper IgE

una erupción o eccema en el recién nacido es con frecuencia la primera manifestación de EA. Las erupciones pustulares y similares al eccema generalmente comienzan dentro del primer mes de vida, afectando primero la cara y el cuero cabelludo. Los abscesos cutáneos son un hallazgo clásico en este trastorno, causado por una susceptibilidad particular a las infecciones por Staphylococcus aureus. El grado de los síntomas inflamatorios, como la sensibilidad y el calor, a menudo es bastante variable. El término «abscesos fríos» se aplica a aquellas lesiones que carecen de signos externos de inflamación a pesar de la presencia de pus., La aparición y la gravedad de estos abscesos se reduce sustancialmente con la terapia profiláctica con antibióticos contra Staphylococcus aureus.los pacientes con deficiencia de DOCK8 también tienen erupciones graves tipo eccema, que comienzan temprano en la vida, aunque no necesariamente en el período del recién nacido. También sufren de abscesos cutáneos recurrentes, generalmente asociados con la infección por Staphylococcus aureus. Las infecciones virales graves recurrentes o persistentes de la piel con Herpes simple, Herpes zoster y molusco contagioso también pueden ser características de la deficiencia de DOCK8., Estas infecciones pueden ser persistentes y con frecuencia son difíciles de tratar.

Las infecciones de la piel y las uñas con cándida son comunes tanto para los adultos como para los adultos.

los pulmones afectados por el síndrome de hiper IgE

las neumonías bacterianas recurrentes se encuentran a menudo en pacientes con EA. Las neumonías típicamente comienzan en la infancia, y los aislados bacterianos más frecuentes son Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae. Las infecciones pulmonares por hongos, especialmente con Aspergillus fumigatus, también son comunes., Similar a la aparición de abscesos de piel fría, estas neumonías pueden presentarse con menos síntomas de lo que se esperaría en una persona con inmunidad intacta. Esta relativa ausencia de síntomas y el posterior retraso en la presentación clínica pueden contribuir a la enfermedad avanzada y a un daño tisular significativo antes de la identificación y el inicio del tratamiento apropiado. Sin embargo, la gravedad del daño tisular pulmonar y la posterior aparición de enfermedad pulmonar crónica son mayores en los pacientes con EIA que en los pacientes con EIA., La destrucción tisular inducida por la infección en individuos con EA-HIES puede dar lugar a la formación de neumatocele (grandes cavidades en el pulmón), que es una característica distintiva de EA-HIES con mutaciones en STAT3.

Las infecciones pulmonares recurrentes con bacterias gram-positivas y negativas son comunes en pacientes con ERA con deficiencia de DOCK8, y también pueden conducir a enfermedad pulmonar crónica con daño a las vías respiratorias (bronquiectasias) y tejidos pulmonares.,

los tejidos esqueléticos y conectivos afectados por el síndrome de hiper IgE

la afectación de los tejidos conjuntivo y esquelético es una característica importante de las EAD con mutaciones en STAT3. Una apariencia facial asimétrica con frente y barbilla prominentes, ojos profundos, nariz ancha, piel facial engrosada y un paladar alto arqueado son típicos de esta enfermedad. Estas características evolucionan durante la infancia y se establecen más en la adolescencia. Los pacientes con trastornos muestran hiperextensibilidad de las articulaciones., Con frecuencia sufren fracturas óseas por traumas aparentemente insignificantes, y la densidad ósea puede reducirse. La escoliosis es común y típicamente emerge durante la adolescencia o más tarde en la vida. Los huesos del cráneo fusionados (craneosinostosis) y las costillas o vértebras extra o anormalmente formadas también se encuentran con más frecuencia en pacientes con EAD que en la población general. Ninguna de estas anomalías esqueléticas se observa en pacientes con deficiencia de DOCK8.

dientes afectados por el síndrome de hiper IgE

anormalidades que afectan la dentición es otra característica común de los pacientes con mutaciones en STAT3., La retención de los dientes primarios (o del bebé) incluso después de que los dientes permanentes han erupcionado es un hallazgo consistente. La reducción de la reabsorción de las raíces de los dientes primarios conduce a la falta de desprendimiento de los dientes primarios, lo que a su vez evita la erupción adecuada de los dientes permanentes. Esta anormalidad se revela en vistas panorámicas de rayos x como filas dobles de dientes primarios retenidos que se superponen a los permanentes. La extracción quirúrgica de los dientes primarios retenidos es necesaria para una dentición saludable en este trastorno. Los niños a los que se les han extraído los dientes primarios retenidos han tenido una erupción normal de sus dientes permanentes., En contraste con los pacientes AD-HIES, aquellos con E-Hies debido a pacientes con deficiencia de DOCK8 no manifiestan anormalidades en su dentición.

otros hallazgos clínicos del síndrome Hiper-IgE

los abscesos de tejido profundo se encuentran comúnmente en pacientes con EA, La mayoría de las veces causados por infecciones estafilocócicas.

tanto los pacientes con EA como los pacientes con EA tienen un mayor riesgo de neoplasias malignas, especialmente linfomas. Otros cánceres descritos en la deficiencia de STAT3 incluyen leucemia y cánceres de vulva, hígado y pulmón., Los pacientes con deficiencia de DOCK8 son susceptibles al carcinoma de células escamosas inducido por el virus del papiloma y a los linfomas. Las enfermedades autoinmunes también se han asociado con ambos tipos de HIES, pero se observa con mayor frecuencia en la deficiencia de DOCK8.

Los pacientes con deficiencia de DOCK8 tienen más enfermedad neurológica sintomática que aquellos que tienen deficiencia de STAT3. Las manifestaciones neurológicas pueden variar desde la participación limitada, como en la parálisis facial, hasta manifestaciones más graves, como hemiplejia (un lado del cuerpo paralizado) y encefalitis., Las causas de las complicaciones neurológicas no están claras, pero los agentes fúngicos, virales y vasculitis pueden ser responsables. La afectación del sistema nervioso Central es responsable de un número significativo de muertes en este trastorno.

los hallazgos de laboratorio del síndrome Hiper IgE

tanto la deficiencia de STAT3 como la de DOCK8 afectan al sistema inmunitario y conducen a anomalías inmunológicas. El aumento de las concentraciones séricas de IgE y el número de eosinófilos están presentes en ambas formas de la enfermedad., Los recuentos totales de glóbulos blancos suelen ser altos en pacientes con EAD y mutaciones en STAT3, pero es posible que no aumenten adecuadamente durante la infección aguda. Se ha notificado Neutropenia (bajo número sanguíneo de glóbulos blancos llamados neutrófilos), pero es poco frecuente. La IgG, la IgA y la IgM séricas suelen ser normales, aunque algunas personas con EIA tienen deficiencias en uno o más de estos subtipos de inmunoglobulina.,

Los pacientes con deficiencia de AR-HIES y DOCK8 típicamente exhiben números de eosinófilos muy altos en la sangre periférica frente a números severamente bajos de células T. Manifiestan niveles séricos de IgM Iow y no logran sostener respuestas de anticuerpos específicos tras la vacunación.

diagnóstico del síndrome de hiper IgE

El diagnóstico de HIES se puede hacer en base a una combinación de hallazgos clínicos y de laboratorio para ambos tipos de HIES. Un nivel elevado de IgE sérica es un hallazgo prácticamente universal en estos pacientes., Sin embargo, no es suficiente por sí solo para hacer el diagnóstico, ya que los pacientes con otras condiciones como el eccema severo pueden exhibir niveles de IgE en el rango HIES. Ciertas características, como la formación de neumatocele en el contexto de otros hallazgos de HIES, apoyan fuertemente el diagnóstico de HIES tipo 1.

en los Institutos Nacionales de la salud (NIH) se ha desarrollado previamente un sistema de puntuación HIES que puede ayudar con el diagnóstico de HIES tipo 1., En este sistema, los pacientes son evaluados por la existencia y gravedad de las siguientes características clínicas y de laboratorio: erupción neonatal, eczema, abscesos cutáneos, infecciones recurrentes de las vías respiratorias superiores, neumonía, cambios pulmonares (cavidades), candidiasis, otras infecciones graves, infecciones mortales, aspecto facial característico, aumento del ancho nasal, paladar alto, dentición primaria retenida, hiperextensibilidad articular, fracturas con trauma menor, escoliosis, anomalías anatómicas de la línea media, linfoma, nivel sérico alto de IgE y eosinofilia., La puntuación se correlaciona con la gravedad de la enfermedad (puntuaciones de 0 a 15 no afectadas, 16 a 39 posiblemente afectadas, 40 a 59 probablemente afectadas y 60 o más definitivamente afectadas). El sistema de puntuación es una herramienta particularmente útil para el diagnóstico de las enfermedades, pero no tanto para las enfermedades. El diagnóstico definitivo se puede establecer con el análisis genético de los genes STAT3 y/o DOCK8.

la disminución de las concentraciones séricas de IgM y los recuentos de células T en sangre periférica son hallazgos importantes de laboratorio de deficiencia de DOCK8., La ausencia de proteína DOCK8 en las células sanguíneas se encuentra en más del 95% de los pacientes con deficiencia de DOCK8 y, como tal, puede ser útil para confirmar el diagnóstico en pacientes sospechosos, pero no para excluirlo si la expresión de la proteína DOCK8 es normal. El diagnóstico en estos últimos individuos tendría que ser establecido por métodos de secuenciación de ADN.

herencia del síndrome Hiper IgE

HIES autosómico dominante (con mutaciones en STAT3) – AD-HIES ocurre en hombres y mujeres de todos los grupos étnicos con frecuencia aparentemente igual., En las familias con más de una persona afectada, la transmisión de la enfermedad es consistente con la herencia autosómica dominante. En la mayoría de los pacientes, la enfermedad ocurre esporádicamente. Las mutaciones en STAT3 causan la mayoría, si no todos, los casos de HIES autosómicos dominantes. El análisis mutacional del gen STAT3 permitiría un diagnóstico definitivo y asesoramiento genético.

autosómico recesivo HIES (deficiencia de DOCK8)-la mayoría, pero no todos, de los pacientes con HIES son de familias consanguíneas., Las deleciones y mutaciones en el gen DOCK8 en el cromosoma 9 representan la mayoría de los casos, aunque algunos pacientes con ere tienen el gen DOCK8 normal. El análisis mutacional del gen DOCK8 es importante para el diagnóstico y el asesoramiento genético.

tratamiento del síndrome de hiper IgE

La terapia de HIES sigue siendo en gran medida de apoyo. La profilaxis antibiótica con trimetoprim-sulfometoxasol se usa con frecuencia como profilaxis contra infecciones respiratorias recurrentes. El tratamiento de estas infecciones, cuando se produzcan, debe iniciarse inmediatamente., Dado que los pacientes con HIES sufren de eccema significativo e infecciones de la piel y que la piel comprometida ofrece un portal de entrada a los patógenos para causar infecciones profundas, el cuidado de la piel y el tratamiento rápido de las infecciones de la piel es un componente importante del manejo de HIES. Cuando el eccema es grave, las cremas hidratantes tópicas y el uso limitado de esteroides tópicos pueden ayudar a lograr la curación. Los tratamientos antisépticos de la piel reducen en gran medida la carga bacteriana en la piel sin llevar a la aparición de bacterias resistentes a los antibióticos.,

los abscesos cutáneos pueden requerir incisión y drenaje, pero en gran medida se pueden prevenir con antibióticos orales profilácticos. El papel de los antibióticos profilácticos no ha sido rigurosamente investigado, pero existe un consenso general a favor del uso de antibióticos contra Staphylococcus aureus en ambos grupos HIES. Los abscesos pulmonares y otros abscesos de tejido profundo pueden requerir drenaje o resección. Después de la resolución de las neumonías agudas, los quistes pulmonares o cavidades forman lugares para la colonización con Pseudomonas aeruginosa, Aspergillus y otras especies de hongos., Estas súper infecciones pueden ser un aspecto difícil de HIES. Las posibles estrategias de manejo incluyen el tratamiento continuo con medicamentos antifúngicos y/o antibióticos en aerosol.

La Candidiasis de las uñas, la boca o la vagina en HIES rara vez se propaga a los tejidos más profundos y responde bien a los antifúngicos orales. Aunque el uso excesivo de antibióticos y antifúngicos se desaconseja en general con los pacientes «normales» debido a las preocupaciones sobre la selección de organismos resistentes, el uso insuficiente de antibióticos en pacientes con HIES deja a este grupo en riesgo de infecciones que son debilitantes y peligrosas.,

una característica notable de HIES es lo bien que los pacientes pueden sentirse (y aparecer) cuando tienen una infección. Por ejemplo, incluso con evidencia de una infección significativa en el examen físico y la corroboración por rayos x de la neumonía, un paciente HIES puede negar sentirse enfermo y puede no ver la necesidad de pruebas diagnósticas invasivas o terapia prolongada. Por otra parte, los médicos no familiarizados con HIES son reacios a creer que los pacientes que no parecen muy enfermos y aparecen más o menos lo mismo que de costumbre puede ser realmente muy enfermo.,

Las respuestas deficientes de anticuerpos a la vacunación tanto en pacientes con EAAA como en pacientes con EAAA apoyan el uso de la terapia de reemplazo de inmunoglobulina en esos pacientes. Sin embargo, el papel del interferón gamma, el factor estimulante de colonias de granulocitos u otros inmunomoduladores en HIES no está probado. El trasplante de médula ósea es curativo para pacientes con deficiencia de DOCK8 y se recomienda dada la gravedad de la enfermedad y el riesgo a largo plazo de desarrollar complicaciones fatales, incluyendo infecciones, autoinmunidad y neoplasias malignas., Por el contrario, a los pacientes con EIA generalmente les va bien con terapia intensiva y cuidados de apoyo, y no se recomienda el trasplante de médula ósea para esos individuos.

expectativas para los pacientes con Síndrome de hiper IgE

Los pacientes con ambos tipos de HIES requieren una vigilancia constante con respecto a las infecciones y el desarrollo de enfermedad pulmonar crónica. Con el diagnóstico y el tratamiento tempranos de las infecciones, la mayoría de los pacientes con infecciones tienen un rendimiento bastante bueno. La naturaleza más grave de las reacciones adversas debe llevar a considerar cuanto antes el trasplante de médula ósea, que es curativo., La asesoría genética se aconseja para las familias con niños HIES y es especialmente importante para aquellas familias donde la Consanguinidad está involucrada.

extraído de la IDF Patient & Family Handbook for Primary Immunodeficiency Diseases quinta edición. Copyright 2013 por Immune Deficiency Foundation, USA. Esta página contiene información médica general que no se puede aplicar de forma segura a ningún caso individual. El conocimiento y la práctica médica pueden cambiar rápidamente. Por lo tanto, esta página no debe utilizarse como sustituto del consejo médico profesional.