Pseudoalergens
la importancia de los conservantes, colorantes, salicilatos e histamina de bajo peso molecular en la UCE ha aumentado y disminuido a lo largo de los años., Mientras que la inhibición de la ciclooxigenasa 1 mediada por salicilato, que conduce a una alteración en la relación prostaglandina/leucotrieno sana, puede ser la base de una exacerbación de la UCE en algunos pacientes, no están claros los factores que predisponen a esta exacerbación, aparte de los polimorfismos en la proteína centrosomal de 68 kDa. Claramente, el pequeño tamaño de estas moléculas hace imposible que se unan directamente a la IgE y no hay evidencia de que actúen como haptens. Sin embargo, hay pruebas convincentes de que una proporción significativa de pacientes con CSU puede beneficiarse de una dieta baja en estos «pseudoalérgenos»., Esto se asoció con una reducción de la excreción de leucotrieno E4 en la orina en comparación con los niveles previos a la dieta . Sin embargo, las pruebas de provocación con «colorantes y conservantes alimentarios conocidos» fueron positivas solo en el 18% de los pacientes con UCE, aunque el 73% había respondido originalmente a la dieta libre de pseudoalergenos . Curiosamente, el 71% de estos pacientes reaccionaron a las pruebas de provocación con puré de tomate y el 41% a un extracto de vapor a los tomates. De manera similar, Rajan et al. se observó que solo 2 de sus 100 pacientes con UCE reaccionaron a un solo desafío ciego con 11 de los aditivos más utilizados., Finalmente, se informó que la permeabilidad intestinal aumentó en la UCE y esto se invirtió parcialmente en 24 días con una dieta reducida de pseudoalergenos . Colectivamente, estos resultados sugieren que la CSU en algunas personas puede deberse a una sensibilidad temporal a los pseudoalérgenos y a los compuestos naturales de bajo peso molecular que ingresan al cuerpo a través de un epitelio intestinal con fugas. Los pseudoalérgenos pueden en sí mismos también contribuir al intestino permeable, pero es probable que otros factores puedan ser responsables de elevar la sensibilidad de los mastocitos a los pseudoalérgenos., Sin embargo, una vez que estos factores adicionales han disminuido, entonces la resistencia normal a estos compuestos puede prevalecer una vez más.
autoinmunidad
la presencia de un suero autólogo positivo (AST) o prueba de plasma (APT) en 40% a 60% de los pacientes con UCE ha sugerido la presencia de auto-anticuerpos capaces de estimular los mastocitos . Es importante destacar que una AST positiva ha demostrado aumentar la posibilidad de que la urticaria espontánea aguda progrese a CSU y una menor probabilidad de resolución en 2 años .
varios tipos de enfermedades autoinmunes están aumentados en pacientes con UCE (Tabla 2)., Estos incluyen particularmente hipo e hipertiroidismo, pero también diabetes, artritis reumatoide y síndrome de Sjogren . Los anticuerpos antitiroideos IgG, en particular, no son infrecuentes en pacientes con CSU y especialmente en mujeres . Sin embargo, también se han detectado anticuerpos IgE frente a la TPO, lo que sugiere un posible modo de acción para el beneficio de la terapia anti-IgE en la UCE. Interesante trabajo reciente también sugiere que una alta proporción de la IgE total en aquellos con CSU puede ser autorreactiva y tener mayor lipofilicidad ., Sin embargo, los anticuerpos IgG que se unen directamente a la FceRI y en consecuencia capaces de activar los mastocitos se han encontrado en casi una cuarta parte de los pacientes con UCE con solo 3,2% en los controles sanos . Esto ha despertado interés en los mastocitos activando IgE e IgG autoanticuerpos dirigidos a antígenos tiroideos y nucleares. Curiosamente, la transferencia pasiva de anticuerpos IgE anti-TPO podría provocar una respuesta positiva a la prueba de pinchazo en la piel en sujetos de control y basófilos de pacientes con CSU y los anticuerpos anti-TPO podrían ser activados por incubación con TPO ., A un nivel más básico, Los auto-anticuerpos en general pueden estimular la secreción de interferones tipo I por las células dendríticas plasmacitoides (pDC) y estimular el reclutamiento de basófilos a los ganglios linfáticos y activar directamente las respuestas inmunes adaptativas a través de las células B Y T. En un interesante informe reciente, Schmetzer et al.reportaron anticuerpos IgE frente a IL24 funcionalmente capaces de activar mastocitos y correlacionarse con la actividad de la enfermedad. . Los autores también observaron auto-anticuerpos IgE a más de 200 autoproteínas de un total de más de 9000 proteínas examinadas., La avidez de estos anticuerpos sigue sin estar clara y es posible que representen anticuerpos no específicamente auto-reactivos generados como parte de una respuesta humoral policlonal a una infección viral o de otro tipo.
clínicamente el aumento de la prevalencia de autoinmunidad en la UCE sugiere una regulación inmune deteriorada y un desequilibrio en la relación de las células proinflamatorias Th17 y las células reguladoras T (Tregs)., La disfunción de Tregs, y especialmente las células reguladoras foliculares T, que conducen a la supervivencia de las células T y B autoreactivas y la función de presentación de antígenos alterada por las células dendríticas puede ser la base de varias enfermedades autoinmunes sistémicas y específicas de órganos . En este sentido, es de destacar que se ha encontrado deterioro de la función de las células T reguladoras (Treg) en la UCE, siendo también evidentes alteraciones en otros subconjuntos de células T. Desde una perspectiva terapéutica, los esfuerzos para mejorar la función t reg pueden ser útiles para reducir la gravedad y la duración de la UCE., En la actualidad, se ha utilizado predominantemente en la enfermedad injerto contra huésped después de un trasplante de células madre hematopoyéticas .
infecciones
mientras que la causa exacta de CSU a menudo no está clara en un paciente individual, las infecciones virales y el aumento de los niveles de estrés pueden ser factores importantes en los países occidentales . A nivel mundial, sin embargo, las infecciones parasitarias pueden ser de mayor importancia con una comorbilidad promedio de alrededor del 10% ., En este grupo, anisakis, toxocariasis, fasciolosis, estrongiloidiasis y blastocistosis fueron las infecciones parasitarias más frecuentes y el tratamiento condujo a una mejoría en un promedio de un tercio de los pacientes en varios estudios . En este sentido, la terapia empírica antihelmíntica fue sugerida por Nahshoni et al. para las personas con CSU que regresan de un viaje a «países en desarrollo». Trabajos anteriores de Hameed et al. sugirió que la urticaria podría estar más relacionada con la forma ameboide de blastocystis hominis., Además, el 60% de estos pacientes respondieron a un solo ciclo de metronidazol y el 100% a dos ciclos.
trabajos más recientes han mostrado una mayor frecuencia de disbiosis del tracto gastrointestinal en UCE. Como tal, hubo una reducción significativa de la frecuencia de Akkermansia muciniphila, Clostridium leptum y Faecalibacterium prausnitzii en las heces de los pacientes con UCE, mientras que la de Enterobacteriaceae se mantuvo sin cambios ., Curiosamente, el número de mastocitos positivos a triptasa y CD117 por campo de alta potencia fue significativamente mayor en pacientes con UCE en comparación con los controles y se ha sugerido un tratamiento complementario con estabilizadores de mastocitos .
en lo que respecta al papel de la infección por helicobacter, la importancia precisa de esta infección en la precipitación y/o agravamiento de la UCE ha oscilado a lo largo de los años., Trabajos más recientes sugieren que la infección asintomática es más frecuente en pacientes con UCE que en controles sanos y en pacientes con infección por helicobacter positiva la gravedad y extensión de la urticaria puede ser más grave .
en términos de CSU e infecciones fuera del tracto gastrointestinal, hay numerosos informes anecdóticos o pequeñas series de casos que supuestamente muestran un vínculo con infecciones virales, bacterianas o fúngicas., Así, Dreyfus observó que la evidencia serológica de infección por el virus del herpes humano 6, a veces en asociación con la reactivación del virus de Epstein Barr, es más frecuente en pacientes con UCE. En su revisión sistemática, Desbalzano et al. se consideró que los virus del herpes eran posibles factores etiológicos en niños y que los virus de la hepatitis se asociaron con mayor frecuencia con UCE en adultos. No está claro el papel preciso de los llamados «superalérgenos» que pueden estimular no específicamente los basófilos y los mastocitos y que se producen en infecciones virales como la hepatitis C y el VIH .,
en el caso de infecciones bacterianas, Calado et al. se encontró que la infección amigdalina estreptocócica se relacionaba con la UCE con una mejoría después de la terapia con antibióticos y una resolución más permanente después de la amigdalectomía. Godse y Zawar encontraron una relación con la tiña pedis en cuatro pacientes con mejoría significativa después de la terapia antifúngica. Sin embargo, Cribier y Noacco no apoyaron un vínculo definido entre infecciones focales como la sinusitis y las infecciones dentales y la UCE., También mencionaron la importancia de la terapia antibiótica curativa en la eliminación de la UCE como un claro apoyo a un vínculo etiológico y esto estaba frecuentemente ausente en el caso de infecciones focales.
el mecanismo por el cual la infección contribuye a la aparición, perpetuación o empeoramiento de la UCE no está claro. Es posible que diferentes componentes de la respuesta inmunitaria a la infección puedan ser responsables, en diferentes combinaciones, de estas diferentes etapas de la UCE. Como tal Kay et al., se notificó un aumento de la expresión celular de las citocinas Th2 IL4 e IL5, así como IL33, IL25 y linfopoyetina estromal tímica en la piel lesionada pero no no lesionada de pacientes con UCE. Notablemente, la IL25 e IL33 fue expresada por múltiples células involucradas en el sistema inmune innato. En el caso de la infección por helicobacter, se encontró que una proteína de 23 a 35 kDa obtenida de preparaciones de helicobacter induce la liberación de histamina, TNF-a, IL-3, IFN-γ y leucotrieno B4 por la línea de mastocitos LAD2 de manera dependiente de la dosis o del tiempo ., Además, los mastocitos pueden ser activados por citocinas inflamatorias como IL6 y se han notificado niveles elevados de IL6, IL1ß y TNFa en pacientes con infección y en UCE . Por lo tanto, no es inconcebible que las infecciones asociadas con inflamación puedan asociarse con urticaria. De hecho, algunos pacientes con CSU han mejorado por el descubrimiento y el tratamiento de la infección oculta ., En general, sin embargo, es probable que la infección actúa como un factor facilitador para la iniciación y perpetuación de la CSU y cofactores adicionales tales como el estrés pueden ser necesarios para la CSU fenotipo para ser expresado. Esto explicaría por qué pocos pacientes con infecciones graves como neumonía, pielonefritis, abscesos, etc. desarrollar urticaria.
estrés y alteración del Estado de ánimo
se ha notificado un aumento de la frecuencia de la Urticaria en pacientes con trastorno bipolar, que es bien sabido que va acompañada de altos niveles de estrés., La UCE también se asocia con una prevalencia significativamente mayor de depresión, ansiedad y mala calidad del sueño . En el reciente informe de Tat, la depresión y la ansiedad evaluadas mediante la escala de ansiedad y depresión hospitalaria fue evidente en casi la mitad de los 50 pacientes atendidos en UCE y con una correlación positiva significativa de ambos con la puntuación de actividad de urticaria. Sin embargo, la coexistencia de la alteración del Estado de ánimo con la UCE puede tener repercusiones importantes para la asistencia al trabajo y la eficiencia ., En los niños, también se han reportado altas tasas de diversos tipos de ansiedad, así como fobia social y depresión . Curiosamente ,la ‘ira de estado’ medida usando el inventario de expresión de ira de Rasgo de estado correlacionó significativamente con los niveles de prurito . Altos niveles de ira también fueron reportados por Altınöz et al. . En general, hay cada vez más pruebas de que el estrés continuo puede perpetuar y agravar la CSU.
como se mencionó anteriormente, los pacientes con CSU tienen mayores niveles de angustia emocional con una ansiedad subyacente, depresión y trastorno somatoformo ., Por el contrario, el aumento de los niveles de estrés puede tal vez predisponer a los individuos a CSU. Como tal Yang et al. notó significativamente más «eventos de vida, mayor ponderación subjetiva de los impactos de los eventos de vida, más síntomas somáticos, insomnio más severo, menos apoyo familiar y más tendencias negativas de afrontamiento» en 75 pacientes con UCE vistos consecutivamente que 133 pacientes control con tiña pedis. Sin embargo, el mecanismo por el cual el estrés predispone a la CSU no está claro., Curiosamente, los basófilos de los pacientes con CSU parecen activarse más fácilmente con la hormona adrenocorticotrófica y el factor de liberación de corticotropina y han tenido una tendencia a elevar los niveles de cortisol en comparación con los controles sanos . Además, en ratones, el estrés puede conducir a una interrupción de la función de la célula reguladora T con un cambio hacia un equilibrio Th1/Th17 que conduce a una autoinmunidad exagerada . En los niños, el estrés se ha asociado con una mayor tendencia a las células T y B autorreactivas y con la producción de auto-anticuerpos IgG ., El aumento de la activación del inflamasoma NLRP-3 también se ha demostrado en la depresión mayor y el estrés y esto puede proporcionar el vínculo entre los factores psicológicos y la exacerbación de la urticaria por los cambios en el estado de ánimo y especialmente el estrés emocional .
el enlace entre el cerebro y los mastocitos dentro de la piel a través de los nervios sensoriales de la fibra C probablemente esté involucrado en el empeoramiento de enfermedades de la piel como la dermatitis atópica y la UCE con estrés . El aumento de la frecuencia de CSU en las mujeres está probablemente relacionado con el estrógeno y la progesterona y la capacidad de estas hormonas para estimular la autoinmunidad ., Sin embargo, trabajos recientes también sugieren la importancia del polipéptido activador de la adenilato ciclasa hipofisaria en los circuitos de estrés y las respuestas al estrés y que es modulado por el estrógeno . En términos del enlace químico entre los nervios y los mastocitos, varios neuropéptidos, pero particularmente la sustancia P son capaces de activar los mastocitos que conducen a la liberación de histamina y mediadores relacionados que están involucrados en la CSU., Curiosamente, los neuropéptidos como el péptido intestinal vasoactivo, la hormona estimulante de α-melanocitos y el péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP) son evidentes tanto dentro del sistema nervioso central como liberados por los nervios cutáneos . En este sentido, es de destacar que el estrés que conduce a la liberación de neuropéptidos del nervio sensorial puede alterar el comportamiento de las células de Langerhans dentro de la dermis y sesgar el sistema inmune cutáneo hacia vías específicas de células T colaboradoras ., CGRP, en particular, parece estimular las células de tipo Th17 con el potencial de aumentar la inflamación por el reclutamiento de células T y neutrófilos .
el trabajo reciente sugiere que la liberación inducida por estrés de la sustancia P y CGRP por los nervios sensoriales cutáneos conduce a la picazón y la activación de los mastocitos a través de varios receptores. Estos incluyen la familia de receptores acoplados a proteínas G relacionados con el Mas (Mrgpr), así como el receptor potencial transitorio ankirina 1 (TRPA1) y el receptor activado por proteasa 2 (Par2) ., La liberación posterior de citocinas como IFN-γ, IL-4, TNF-α e IL-10 estimula la activación inmunitaria y el agravamiento de la inflamación cutánea. Por lo tanto, es posible que el ciclo de rasguño de la picazón pueda prolongar la inflamación cutánea que perpetúa la UCE y que también se observa en la dermatitis atópica.
inflamación crónica, estrés oxidativo y síndrome metabólico
se observa que muchos pacientes con UCE tienen niveles ligeramente elevados de proteína C reactiva. Determinar la causa de esta anormalidad es frecuentemente poco gratificante., Sin embargo, Santos et al.sugieren que en la sangre periférica de pacientes con UCE existe un estado de preparación inmunitaria e inflamación. . Notificaron niveles séricos significativamente más altos de varias quimiocinas (CXCL8, CXCL9, CXCL10 y CCL2) en pacientes con UCE en comparación con los controles sanos, independientemente de si eran o no positivos para el SST. Además, la secreción basal de CCL2 por células mononucleares de sangre periférica o inducida por Staphylococcus aureus enterotoxina a fue mayor en aquellos con CSU como de hecho fue la secreción de CXCL8 y CCL5 después de la estimulación de fitohemaglutinina.,
en términos de estrés oxidante, se ha encontrado que esto aumenta en niños con CSU en los que la actividad antioxidante total también se redujo . Como tal, es interesante que los pacientes con CSU tenían niveles más bajos de cortisol basal y dehidroepiandrosterona-s (DHEA-S) . Ambos se reducen en el estrés crónico y DHEA-S está parcialmente regulada por el sistema nervioso y se sabe que regula el sistema inmunológico. Además, los pacientes con UCE tienen una mayor carga oxidativa general con niveles reducidos de superóxido dismutasa de cobre-zinc en eritrocitos (Cu-ZnSOD)., Esto contrasta con la situación en la urticaria aguda en la que el aumento de los niveles de estrés oxidativo indicado por el aumento de los niveles de malonaldehído y óxido nitroso se asoció con el aumento de Cu-ZnSOD y la disminución de los niveles de glutatión peroxidasa .
la inflamación crónica de bajo grado asociada a altos puntajes de estrés, proteína C reactiva elevada e interleucina 18 Puede explicar el aumento de la frecuencia del síndrome metabólico en la UCE . La hipertensión se observó en el 18,1% de los 1.539 pacientes con UCE analizados como parte de la contribución alemana al estudio AWARE ., Sin embargo, el mecanismo por el cual la hipertensión puede prolongar la UCE no está claro, aunque debe tenerse en cuenta que los inhibidores de la ECA utilizados en la hipertensión pueden agravar y prolongar la UCE.
vitamina D3
La vitamina D3 (colecalciferol) tiene una poderosa capacidad para aumentar la función de las células reguladoras T y reducir la inmunidad de tipo Th1 y Th17 . Estos cambios inmunitarios pueden ayudar a mejorar la autoinmunidad. En este sentido, es interesante que los niveles reducidos de vitamina D3 sérica se han encontrado en varias de las enfermedades autoinmunes sistémicas, así como en el asma y la enfermedad inflamatoria intestinal., En la UCE, los niveles reducidos de vitamina D se encuentran con más frecuencia que en los controles sanos y se ha encontrado que la terapia de reemplazo reduce la gravedad y la duración de las ronchas urticáricas .
vías de coagulación
la afectación del sistema de coagulación en la UCE es sugerida por la mejoría clínica de la urticaria cuando los pacientes se inician en anticoagulación por otras razones aparentemente no relacionadas. De hecho, los autores presentes han visto esto en 5 pacientes a lo largo de los años. Esto es apoyado por el dímero D elevado observado por Triwongwaranat et al., en 58 de 120 pacientes con UCE y con una correlación entre los niveles de dímero d y la gravedad de la urticaria. Antes de esto Sakurai et al. se observó un aumento de la generación de trombina por las células sanguíneas periféricas de los pacientes con UCE en comparación con los controles sanos. En este sentido, es interesante que la trombina inyectada en la piel del oído de ratones produjo una degranulación dosis dependiente de los mastocitos y los mastocitos expresaron receptores de trombina PARs 1, 3 y 4 ., La elevación de otras variables de coagulación también ha sido observada por otros autores y se sugiere el tratamiento con fármacos anticoagulantes como terapia adyuvante . Más recientemente Yanase et al. han sugerido la implicación de la vía de coagulación extrínseca en la UCE y han destacado el papel de la expresión del factor tisular de las células endoteliales como importante. No obstante, el mecanismo preciso por el cual la coagulación contribuye a la urticaria no está claro, aunque la interacción entre los factores inflamatorios y las proteínas de la coagulación es interesante .,
permeabilidad intestinal alterada
Los pacientes con enfermedad celíaca han demostrado tener una mayor frecuencia y susceptibilidad a urticaria aguda y crónica con odds ratio de 1,31; IC 95% 1,12–1,52 y 1,54; IC 95% 1,08–2,18, respectivamente . El mecanismo aquí no está claro, pero como la enfermedad celíaca está aumentada en aquellos con deficiencia de IgA y esta última está asociada con autoinmunidad, esto puede representar un posible mecanismo., Además, la enfermedad celíaca se asocia con un aumento de la permeabilidad del tracto gastrointestinal superior que puede permitir una mayor absorción de pseudoalérgenos. Además, la deficiencia de vitamina D es más frecuente en la enfermedad celíaca, lo que a su vez puede contribuir al deterioro de la función de las células reguladoras T y al aumento de la tendencia a la autoinmunidad.
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