U. S. Food and Drug Administration (Español)

1. ¿Qué es la enoxaparina?

la enoxaparina está disponible como medicamento inyectable que ayuda a prevenir la formación de coágulos de sangre en las piernas y otras partes del cuerpo. Si estos coágulos de sangre no se previenen, pueden viajar a los pulmones y causar complicaciones graves e incluso la muerte.

después de que un paciente se someta a una cirugía, como un reemplazo de cadera o rodilla o, en algunos casos, una cirugía abdominal, la enoxaparina se usa a menudo durante varios días hasta un mes para prevenir la formación de coágulos sanguíneos., Este medicamento también se utiliza para prevenir los coágulos de sangre en pacientes confinados a la cama y también para pacientes que experimentan dolor en el pecho y ataques cardíacos.

la enoxaparina pertenece a una clase de medicamentos conocidos como «heparina de bajo peso molecular» (HBPM), que es diferente de la heparina, otro medicamento que ayuda a prevenir los coágulos sanguíneos.

2. ¿Cuál es la diferencia entre la HBPM y la heparina?

la HBPM y la heparina se usan para prevenir la coagulación de la sangre dentro del cuerpo, pero se usan en diferentes situaciones.,

• La heparina, a veces llamada «heparina estándar», está disponible como una solución líquida inyectada directamente en la sangre (intravenosa o» IV») y solo se administra a pacientes hospitalizados, por ejemplo, para prevenir coágulos de sangre durante la cirugía. Debido a que los pacientes varían ampliamente en su respuesta a la heparina sódica, es necesario un control de laboratorio de la actividad anticoagulante para ajustar la dosis de heparina y controlar su efecto en el hospital., Además, la heparina tiene el potencial de causar una condición posiblemente mortal conocida como trombocitopenia inducida por heparina (TIH), donde el cuerpo deja de producir plaquetas en la sangre. Por lo tanto, en el hospital, los médicos pueden notar el golpe de inmediato y tomar medidas para revertir la afección. Los médicos u otros profesionales sanitarios deben inyectar heparina al paciente. Los pacientes no pueden usar heparina por sí mismos.
• La HBPM, como la enoxaparina, está hecha de heparina. También está disponible como una solución inyectable líquida utilizada para prevenir coágulos de sangre, pero se usa de manera diferente a la heparina., La HBPM produce una respuesta anticoagulante más predecible, por lo que no es necesaria una monitorización frecuente para ajustar la dosis. La HBPM también está diseñada para durar mucho más tiempo en el cuerpo, por lo que no es necesario inyectarla por vía intravenosa. En su lugar, la HBPM se inyecta debajo de la piel. Además, LWMH tiene una menor incidencia de HIT. Debido a que la HBPM tiene una eficacia más predecible y una menor incidencia de efectos adversos como la TIH, los pacientes pueden inyectarse ellos mismos la HBPM en casa (aunque también se usa a menudo en el hospital).

3. ¿Cómo se comercializa la enoxaparina?,

la enoxaparina se comercializa bajo la marca Lovenox y como un medicamento genérico bajo el nombre de enoxaparina sódica para inyección.

4. ¿Por qué es importante una versión genérica de la enoxaparina?

los medicamentos genéricos aprobados por la FDA son tan seguros y eficaces como sus homólogos de marca y, por lo general, son mucho menos costosos y ofrecen alternativas a los pacientes y los médicos.

5. ¿Cuáles son las versiones genéricas aprobadas de los productos de heparina de bajo peso Molecular (HBPM) en el mercado?,

las marcas actualmente disponibles de LMWH aprobadas por la FDA en los Estados Unidos son:

• Nombre genérico de Lovenox, enoxaparina fabricada por Sanofi-Aventis
• Nombre genérico de Fragmin, dalteparina fabricada por Pfizer
• Nombre genérico de Innohep, tinzaparina fabricada por Celgene

la FDA ha determinado que ninguno de estos productos de marca se puede usar indistintamente entre sí., Esto significa que cuando un médico escribe una receta para uno de estos productos de marca, un farmacéutico no debe sustituir otro producto de marca al surtir la receta sin consultar con el médico. La FDA ha aprobado dos versiones genéricas de Lovenox. La FDA ha determinado que la enoxaparina genérica aprobada puede ser sustituida por Lovenox.

6. Las solicitudes a la FDA para la aprobación de la enoxaparina genérica se presentaron a principios y mediados de la década de 2000. ¿por qué ha tardado tanto la FDA en aprobar las versiones genéricas de la enoxaparina?,

la aprobación de la enoxaparina genérica ha implicado una variedad de desafíos que incluyen:

• Determinar si la FDA podría aceptar una solicitud de enoxaparina genérica, dada su compleja estructura química;
• demostrar la «similitud» con el producto de marca y su probabilidad de producir reacciones inmunogénicas;
• abordar el potencial de contaminación de la heparina, a partir de la cual se produce HBPM, como la enoxaparina.

cada viñeta anterior se analiza más a fondo en las siguientes tres preguntas.

7., ¿Cómo afectó la compleja estructura química de la enoxaparina a la aprobación genérica?

la enoxaparina es una mezcla compleja de oligosacáridos (cadenas de azúcar) que varían en estructura química y tamaño. Está hecho de heparina al romper químicamente las cadenas de heparina más grandes en fragmentos más pequeños. Las características químicas complejas de la enoxaparina están determinadas tanto por las cualidades de la heparina como por el proceso químico utilizado para dividir la heparina en enoxaparina., A diferencia de la mayoría de los medicamentos tradicionales (a menudo llamados medicamentos de «molécula pequeña») que tienen estructuras químicas relativamente simples que se caracterizan fácilmente, es mucho más difícil demostrar que un producto genérico de enoxaparina sódica contiene el mismo ingrediente activo. La enoxaparina sódica genérica debe tener el mismo ingrediente activo que Lovenox. Los científicos de la FDA establecieron un enfoque científico para demostrar la igualdad de ingredientes activos que tiene en cuenta la complejidad de la enoxaparina., Este enfoque científico se refleja en cinco criterios, que involucran (1) las características físicas y químicas de la enoxaparina, (2) la naturaleza del material de heparina y el proceso químico utilizado para romper las cadenas de heparina en trozos más pequeños, (3) la naturaleza y disposición de los componentes que constituyen la enoxaparina, (4) ciertas mediciones de laboratorio de la actividad anticoagulante del producto, y (5) ciertos aspectos del efecto del medicamento en humanos., Estos cinco criterios aseguran que un medicamento genérico enoxaparina tendrá los mismos efectos que el medicamento de marca cuando se inyecta en un paciente.

8. ¿Por qué la FDA espera que los fabricantes genéricos de enoxaparina realicen estudios de inmunogenicidad?

se sabe que la heparina estándar causa reacciones adversas llamadas respuestas inmunogénicas, como trombocitopenia inducida por heparina (TIH). La HBPM está hecha de heparina estándar, pero se asocia con una tasa más baja de TIH que la heparina estándar., La FDA espera que los patrocinadores de los productos genéricos de enoxaparina demuestren que sus versiones fabricadas no tienen un mayor riesgo de estas u otras reacciones peligrosas que Lovenox. Aunque la realización de pruebas de inmunogenicidad para este producto puede ser un proceso extenso y lento para un fabricante, se espera que todos los fabricantes de enoxaparina genérica lo hagan como parte del proceso de solicitud. Estos estudios evaluaron las impurezas mediante ensayos fisioquímicos y biológicos.

9. ¿Se tuvieron en cuenta los problemas de contaminación por heparina en 2008 para la aprobación de la enoxaparina por la FDA?,

a principios de 2008, hubo una grave crisis de medicamentos en los EE.UU. asociada con heparina estándar contaminada y vinculada a materiales contaminados de China. Se notificaron 246 muertes en los Estados Unidos después de la administración de heparina entre el 1 de enero de 2007 y el 31 de mayo de 2008, 238 de las cuales se notificaron a la FDA en 2008. Más información sobre los informes de eventos adversos y heparina está disponible en información sobre informes de eventos adversos y heparina (archivo de la FDA)., Debido a que la enoxaparina está hecha de heparina estándar, es importante asegurarse de que los productos de enoxaparina no hayan sido contaminados, y que los procesos de fabricación de heparina y enoxaparina cumplan con rigurosos estándares de producción para evitar contaminación futura. La FDA ha estado inspeccionando las instalaciones de producción de heparina de todos los fabricantes en China que fabrican productos relacionados con la heparina para el mercado de los Estados Unidos, porque se encontró que los materiales de China eran la fuente de la heparina contaminada en 2008, requiriendo acciones correctivas según corresponda., La FDA utilizó estas inspecciones para evaluar si las instalaciones de producción de heparina tienen controles adecuados para prevenir la contaminación u otros defectos de calidad. Las inspecciones realizadas por la FDA revelaron que algunos proveedores de material de heparina para el mercado estadounidense no cumplían con las buenas prácticas de fabricación actuales (CGMP) ni recibían material de fuentes confiables.

10. ¿Las inspecciones de todas las instalaciones involucradas en la importación o exportación de productos a los Estados Unidos utilizados en la fabricación de enoxaparina han sido realizadas por funcionarios de la FDA?

Sí., La FDA inspecciona las instalaciones de fabricación nacionales y extranjeras para evaluar el cumplimiento de las buenas prácticas de fabricación (CGMP) actuales. Los requisitos de CGMP para medicamentos incluyen requisitos para los métodos, instalaciones y controles utilizados en la fabricación, procesamiento y empaque de un medicamento. Los requisitos de CGMP ayudan a asegurar la identidad, la fuerza, la calidad y la pureza de los medicamentos.

el proceso de aprobación de las solicitudes de comercialización de medicamentos genéricos, incluidas las de enoxaparina genérica, incluye una revisión del cumplimiento del fabricante con las CGMP., Los investigadores de la FDA determinan si la empresa cuenta con las instalaciones, métodos y controles necesarios para fabricar los medicamentos. Las decisiones sobre el cumplimiento de las regulaciones CGMP se basan en la inspección de las instalaciones, análisis de muestras e historial de cumplimiento de la empresa. Los fabricantes están sujetos a los mismos estándares por la FDA para asegurar la identidad, la fuerza, la calidad y la pureza de los medicamentos.11. ¿Es la enoxaparina genérica el primer producto aprobado en los Estados Unidos que es un medicamento genérico derivado de fuentes animales?

No., Además de la enoxaparina (que se elabora a partir de heparina derivada de intestinos de cerdo), otros productos elaborados a partir de fuentes animales han sido aprobados como productos genéricos bajo la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y cosméticos (FFDCA), la misma ley que rige los medicamentos fabricados químicamente. Por ejemplo, la FDA ha aprobado versiones genéricas de heparina estándar durante muchos años.

13. La Unión Europea emitió directrices para la HBPM genérica que requieren estudios clínicos para su aprobación. ¿Por qué la FDA permite genérico Hbpm sin necesidad de estudios clínicos?,

aunque la FDA toma nota regularmente de las acciones de otras autoridades reguladoras nacionales o internacionales, esas acciones no limitan nuestra toma de decisiones. Diferentes autoridades reguladoras, como la Agencia Europea de medicamentos (EMA), tienen diferentes normas y procedimientos para la revisión y aprobación de medicamentos y productos biológicos. Las diferencias en las normas y procedimientos reglamentarios entre la EMA y la FDA han dado lugar a diferentes requisitos para la aprobación de versiones genéricas de productos de HBPM (por ejemplo, enoxaparina), como se explica a continuación.,

la EMA ha establecido directrices para los productos de HBPM, como la enoxaparina, que solo requieren que los productos contengan un ingrediente activo similar (en lugar del mismo) al contenido en otro producto de HBPM ya comercializado. Dado que el producto LMWH propuesto en Europa contendrá un ingrediente activo similar (en lugar de igual) al producto de marca, puede haber dudas sobre si los dos productos son iguales en cuanto a seguridad y eficacia., Por lo tanto, se espera que los patrocinadores de un producto similar de enoxaparina en el marco de la EMA proporcionen estudios clínicos que muestren una eficacia comparable al producto similar propuesto de HBPM, así como datos clínicos que muestren una seguridad comparable (incluso con respecto a la trombocitopenia inducida por heparina).

por el contrario, la FDA requiere que un producto genérico de enoxaparina contenga el mismo ingrediente activo que Lovenox., Sobre la base de la experiencia y los conocimientos científicos de la FDA, y la información científica pertinente, la FDA ha llegado a la conclusión de que los cinco criterios (Ver respuesta a la Pregunta#8) son suficientes para garantizar que el producto genérico de enoxaparina tenga el mismo ingrediente activo que Lovenox. La FDA también evalúa las impurezas en el producto genérico de enoxaparina, particularmente con respecto a su efecto sobre la inmunogenicidad. Con el enfoque de la FDA, no hay necesidad científica de realizar estudios clínicos adicionales para demostrar la equivalencia de la eficacia clínica y la seguridad de la enoxaparina genérica con Lovenox.,

aunque la Guía de la EMA requiere que los estudios clínicos demuestren una eficacia comparable a una HBPM similar, la FDA señala que su enfoque (es decir, los cinco criterios) es más sensible a las diferencias entre dos productos de enoxaparina que los estudios clínicos recomendados en la guía de la EMA.