1.,3 rooli guanfacine ja alfa-2-reseptorin agonistit vähentää stressiä liittyviä ahdistus, negatiivinen mieliala, ja pakonomainen huumeiden etsien
Guanfacine on alfa-2-adrenerginen agonisti, joiden tiedetään estävän NE keskitetysti (Shaham, Shalev, Lu, De Wit, & Stewart, 2003) stimuloimalla presynaptinen alfa-2-adrenergisia reseptoreita (Arnsten, 2007) ja merkittävästi vähentää reuna sympaattinen stressiä järjestelmä kiihottumisen vastaus ja lääke pyritään (Erb, Shaham, & Stewart, 1998; Erb et al.,, 2000; Highfield, Yap, Grimm, Shalev, & Shaham, 2001). Parantamaan kognitiivinen suorituskyky guanfacine voi liittyä lääke on kyky matkia parantavia vaikutuksia noradrenaliinin klo postsynaptisiin α(2A) reseptoreihin PFC (Arnsten, 2011a; Ramos & Arnsten, 2007) ja vähentää kiihottavaa postsynaptisiin lähetyksen mPFC ja BNST (Ji Ji, Zhang, & Li, 2008; Le et al., 2011; Kilvet, Wang, & Winder, 2009)., Vaikka erityisiä vaikutusmekanismit eivät ole täysin tiedossa osalta anksiolyyttiset vaikutukset guanfacine, epäsuora downregulation DA liikevaihto on dokumentoitu (Jetmalani, 2010), sekä palaute esto noradrenaliinin vapautumisen kautta presynaptinen α2-reseptoreihin ihmisillä (Mosqueda-Garcia, 1990; Sorkin & Kantapää, 1986)., Se voi siis olla hyötyä kokaiini-riippuvainen yksilöiden alttius upregulated stressiä säätelyhäiriö toissijainen krooninen kokaiinin väärinkäytön ja naisilla, joiden stressi-liittyvät kokaiinin himo valtio voi tyypillisesti olla ominaista kohonneet ahdistusta oireiden., Tämän tukemiseksi on kehittymässä laitoksen tutkimusta, joka, yhdessä, osoittaa, että krooninen uusiutumisen liittyviä mukautuksia noradrenergistä järjestelmä voi olla päinvastainen vähentämällä noradrenaliinin keskitetysti, mikä vähentää sympaattinen kiihottumisen ja ahdistusta ja lopulta lieventävien pakonomainen huumeiden etsii kokaiinin riippuvuus.,
downregulating sympathomimetic ulosvirtaus vasomotor keskus aivoissa, sydämessä ja stimuloiva perifeerisen alfa (2) – reseptoreihin (Scahill, 2009; Sica, 2007), guanfacine voi vähentää anxiogenic ja negatiivinen vahvistaminen osat himo valtion useita huumausaineet, kuten kokaiini. Useat eläinkokeet ovat mallinnettu tämä noradrenergistä sovittelu ahdistus-käyttäytymistä, joka syntyy sen jälkeen, kun peruuttaminen kokaiini, ennustaa taudin uusiutumisen (Ambrose-Lanci et al., 2010; Kampman, Volpicelli, et al., 2001; O ’ Leary et al.,, 2000), ja se vaimenee alfa-2-adrenergisten reseptoriagonistien vaikutuksesta. Esimerkiksi, useat viimeaikaiset tutkimukset eläimen ja ihmisen kirjallisuus on tutkinut kyky alfa-2-adrenergiset agonistit mukaan lukien guanfacine, klonidiini, ja lofexidine lievittää stressiä aiheuttama himo, kokaiinin etsien, ja uusiutumisen ja muita negatiivisia vahvistavia osia himo valtion, mukaan lukien negatiivinen vaikuttaa ja ahdistusta (Sinha, Shaham, & Heilig, 2011)., Shaham ja kollegansa ovat osoittaneet, että α2-adrenergisen reseptorin agonistit (klonidiini, lofexidine, ja guanfacine) moduloida sympaattinen vaste stressiin, vähentää noradrenaliinin solun ampumisen, ja vapauta keskitetysti (Shaham et al., 2003; Sinha, Fox, et al., 2011) ja block footshock stress-induced reinstallation of cocaine seeking (Erb et al., 2000, 1998; Highfield ym., 2001). Klonidiini pieninä annoksina on myös osoitettu korttelin pakko uida aiheuttama uudelleen kokaiinia hiirillä (Mantsch et al., 2010)., Lisäksi klonidiinin on osoitettu estävän speedball searingin (Highfield et al., 2001) ja Johimbiinin aiheuttaman kokaiinin takaisinperinnän jälkeen extinction (Lee et al., 2004). Guanfacine on myös onnistuneesti heikennettyjä cue aiheuttama self-administration kokaiinia laboratorio rotilla (Smith & Aston-Jones, 2011).,
viime prekliiniset tutkimus Buffalari ja työtovereiden (Buffalari, Baldwin, & Katso, 2012) tutki myös suhdetta kokaiinia peruuttaminen ahdistus oireita uudelleen laboratoriossa rotilla käyttämällä alfa-2-agonisti guanfacine ja alfa-2-antagonistia yohimbine moduloida ahdistusta ja vaikutus kokaiinin etsien. Tulokset osoittivat, että ahdistuneisuus-tyypin käyttäytymistä, mitattu kohonnut plus-sokkelo ja shokki-anturi hautaaminen käyttäytymistä, olivat merkittävästi korreloi kokaiini-pohjamaalattu uudelleen., Lisäksi yohimbine hoito lisäsi uudelleen vihjeet, kun guanfacine vähentää yohimbine-liittyvät uudelleen, korostaen sekä mahdollinen hyödyllisyys vieroitusoireita ahdistusta ja liittyvät uudelleen kokaiinia etsien tavoitteeksi lääkkeitä kehittäminen ja guanfacine mahdollista hoitoa.
Vaikka vaikutukset guanfacine juominen käyttäytymistä ihmisillä on ollut vähemmän hyvin tutkittu, useat tutkimukset ovat tutkineet sen vaikutuksia alkoholin etsien koe-eläimillä., Lisäksi, koska alkoholiriippuvuus on erittäin samanaikaista ahdistuneisuuteen liittyvien häiriöiden kanssa (Kessler ym., 1997; Schneider ym., 2001) ja akuuttiin alkoholivieroitukseen ja pitkittyneeseen pidättyvyyteen liittyy noradrenerginen dysregulaatio (Patkar et al., 2003, 2004; Rasmussen, Wilkinson, & Raskind, 2006), on todennäköistä, että guanfacine voi myös tarjota varteenotettava farmakoterapeuttinen hoito lieventävät ahdistusta liittyvät juominen, tai samanaikaisia juominen, riippuvaisia ihmisistä., Tämän tukemiseksi varhainen prekliiniset tutkimukset osoittivat, että molemmat klonidiini ja guanfacine pystyivät vähentää etanolin saanti etanoliin mieluummin rotilla ottaa vapaan valinnan välillä 10% etanolia ja vettä (Opitz, 1990) ja vaimentavat ulkonäkö ja esiintyvyys etanoli vieroitusoireita (Parale & Kulkarni, 1986; Washton & Resnick, 1981). Enemmän viime aikoina, prekliiniset tutkimukset ovat myös osoittaneet, että aktivointi alfa-2-adrenoseptorit välittää stressiä – ja ahdistusta aiheuttama uudelleen alkoholin etsien., Yhdessä tutkimuksessa guanfasiinin osoitettiin vähentävän yohimbiinin aiheuttamaa alkoholin palauttamista laboratoriorotille(Le et al., 2011), ja toinen, esikäsittely, jossa lofexidine oli havaittu vähentää stressiä liittyviä palauttamista alkoholin etsien ja vähentää alkoholin self-administration.
tupakointiin, kun taas useissa kliinisissä ja prekliinisissä tutkimuksissa on arvioitu vaikutukset alfa-2-adrenergisen stimulaation stressin aiheuttama palauttaminen ja peruuttaminen-liittyvät oireet käyttämällä klonidiini ja dexmedetomidiini, vaikutukset guanfacine sinänsä ole kunnolla arvioitu., Tästä huolimatta aikaisin, joissa tutkitaan vaikutukset alfa-2-agonistien ja nikotiinin vieroitusoireita oireita tarjoillaan korostaa salience ja noradrenergistä lähetyksen kannalta taustalla anxiolytic, negatiivinen vahvistaminen ja mahdollisesti valvontaan liittyvät näkökohdat himo. Ne osoittivat myös stressiin liittyvän himotilan noradrenergisen sovittelun sukupuolispesifisyyden., Esimerkiksi Glassman ja kollegat osoittivat ensimmäistä kertaa, että kun klonidiini osoittaneet vastaavaa tehoa alpratsolaami vähentää ahdistusta, jännitystä, ärtyneisyys ja levottomuus aikana nikotiinin 15 raskas tupakoitsijoita, vain klonidiini onnistuttu vähentämään tupakan himo (Glassman, Jackson, Walsh, Roose, & Rosenfeld, 1984)., Hieman myöhemmin tutkimus, Glassman ja kollegat osoittivat myös, että klonidiini oli huomattavasti tehokas vähentämään nikotiinin vieroitusoireita ja edistää tupakoinnin lopettamista naisilla kuin miehillä (Covey & Glassman, 1991; Glassman ym., 1988) ja erityisesti haavoittuvassa asemassa olevilla naisilla (Glassman ym., 1993)., Viime prekliinisen tutkimuksen pitää tukea nämä tutkimukset osoittavat, että intracentral ydin amygdala (CeA) infuusio klonidiini ja dexmedetomidiini rotilla vaimentaa stressin aiheuttama uudelleen nikotiinia etsien, mahdollisesti kautta synaptic yhteydet noradrenergistä terminaalit ja CRF neuronien (Yamada & Bruijnzeel, 2011).,
tuoreen meta-analyysin tarkastelu 24 tutkimukset, joissa yhteensä 1631 osallistujat myös tutkittu tehoa alfa-2-agonistit hallintaan opioidien vieroitusoireita (Gowing, Farrell, Ali, & Valkoinen, 2009). Kaiken kaikkiaan tulokset osoittivat, että alpha-2 agonistit, klonidiini ja lofexidine, molemmat olivat tehokkaampia kuin lumelääke toimitusjohtaja vieroitusoireita heroiinista, vaikka mahdollisuudet täyttämällä peruuttaminen oli eroa niihin, vähentää annosta metadonia (Gowing ym., 2009)., Tärkeintä, kuitenkin, monet kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että kokaiinin käyttö on myös yleistä, että noin 50 prosenttia henkilöitä, jotka saavat opioidiriippuvuuden ylläpitohoidossa (Castells et al., 2009; Grella, Anglin, & Wugalter, 1995; Kosten, Rounsaville, & Kleber, 1987; Peles, Kreek, Kellogg, & Adelson, 2006). Lisäksi coabuse kokaiinin tiedetään liittyvän huonompi tuloksia heroiinin käyttäjiä, mikä viittaa siihen, että käsitellään sekä kokaiinin ja opioidien riippuvuus voi olla optimaalinen strategia., Kun tämä otetaan huomioon, tulokset omassa laboratoriossa osoitti, että lofexidine onnistuneesti, heikennettyjä stressi – ja huumeiden cue-liittyvät opiaattien ja kokaiinin himo opiaattiriippuvaiset henkilöt myös käsitelty naltreksoni (Sinha, Kimmerling, Doebrick, & Kosten, 2007).
Vastaa