Familiaalinen ihmisen hypodontia – onko se geeneissä?

Ei-syndromic hypodontia

Ei-syndromic hypodontia on ylivoimaisesti yleisin hampaan synnynnäinen puuttuminen ja voi liittyä vaihteleva määrä hampaita. Se on yleisesti nähty toissijainen hampaisto, mutta harvinaisissa tapauksissa puuttuu ensisijainen hampaita, jotka eivät tapahdu, on usein vahva taipumus kohti edelleen hampaan puuttuminen toisen hampaat., Anodontia (OMIM #206780) edustaa vakavin muoto ei-syndromic hypodontia, mutta on erittäin harvinaista, koska mukana geneettinen sairaus,20 kun taas oligodontia (OMIM #604625) on nähnyt vain tasolla, joka on noin 0,25% sisällä Euroopan populaatiot.21,22 enemmän paikallista etuhammas-premolaarin tyyppi hypodontia vaikuttaa vain yhden tai muutaman hampaat (OMIM #106600), mutta ilmenee usein noin 8% väestöstä.7 näissä kliinisissä yksiköissä tietyt hampaat eivät kehity muita useammin., Kolmannet poskihampaat ovat hampaiston yleisimmin puuttuva hammas, jossa ainakin yksi puuttuu mistä tahansa jopa 20-30% väestöstä. Tämän jälkeen Eurooppalaiset, jonka alaleuan toisen premolaarin, yläleuan etuhammas ja premolaarit (noin 2%) ja keski alaleuan etuhammas (0.2%).23 koska koiran hampaat, ensimmäinen ja toinen poskihampaat poskihampaat on erittäin harvinainen hypodontia;24 jos nämä hampaat ovat puuttuu, se on yleensä nähty yhdessä vakavia muotoja syndromic oligodontia.,

Ehdokas geenit

Jos geenit ovat niin tärkeää valvoa hampaiden kehitys, mitä tiedämme mahdollisia ehdokkaita sisällä ihmisen genomin? Kuten monet näkökohdat nisäkkäiden kehitys, hiiri on tullut yksi periaate malli organismien tutkimus näiden alkioiden prosesseja ja isäntä geenien, koodaus jäsenet lukuisia proteiinin perheet, ovat ilmaisseet kehityksen aikana hiiren hampaan.1,3,25 Kohdennettu poisto monissa tällaisissa geeneissä knockout-hiirillä voi häiritä hampaiden muodostumista., Nämä tiedot ovat antaneet vertailukohta etsi ehdokas geenit, jotka voivat pelata rooli etiologia ihmisen muotoja hypodontia.26 erityisesti kaksi geeniä, jotka koodaavat jäsenet transkriptio tekijä perheet ovat herättäneet paljon huomiota, koska niiden rooli hiiren hampaan kehitystä.,

Msx1 (Lihas-segmentin määräysten) on jäsenenä eri osa-perheen määräysten geenit, joka on ilmaistu alueellisesti rajoitettujen alueiden pään aikana varhaisessa kehitysvaiheessa, ja toteuttamaan alueiden tiivistyvä alkion sidekudoksen tai ectomesenchyme hampaan germ27,28 (Fig. 2). Lisäksi analyysi hiiret, joilta puuttuu toimiva Msx1 gene paljastaa, että kaikki hampaiden kehitys pidätys alkuunsa vaiheessa.29 nämä havainnot osoittavat, että ainakin hiirellä Msx1 on välttämätön normaalin odontogeneesin kannalta., Pax9 koodaa jäsen toinen transkriptio tekijä, proteiini perhe, jolle on ominaista läsnäolo DNA-sitova pariksi-ruutuun toimialueen. Hiiren alkiossa Pax9 ilmaistaan myös teeth30: n kehittymisen prospektiivisessa mesenkymaaliosastossa (Kuva. 2) ja on välttämätöntä myöhemmissä vaiheissa hampaiden kehitystä; hiiret kohdennettuja mutaatioita Pax9 myös osoittavat hampaiden pidätys bud vaiheessa.31 Nämä kaksi geeniä ovat siksi erinomaisia ehdokkaita ihmisen muotoja hypodontia ja ovat olleet tiukan valvonnan alaisina sisällä ihmisen polveutumista vaikuttaa ei-syndromic hampaiden menetyksen.,

Klo alkuunsa vaiheessa hampaiden kehitys sekä Pax9 ja Msx1 ilmaistaan ectomesenchymal osa hammas alkio, dental papilla ja follikkelia., Nämä vastaavat ilmaisun verkkotunnukset ovat sopusoinnussa biokemiallinen näyttö vuorovaikutusta näiden kahden proteiineja kehittää hampaiden

MSX1

Yhdenmukainen hiiren fenotyyppi, mutaatioita ihmisen MSX1-geenin on todettu liittyvän perinnöllinen oligodontia12,32 ja tiettyjen muotojen syndromic hypodontia;33,34 kuitenkin yhdistykset, joilla on enemmän yhteistä etuhammas-premolaarin muodossa familial hypodontia ovat harvinaisempia.,7,35 suhde MSX1, jotta familiaalinen etuhammas-premolaarin hypodontia oli alun perin tutkittu viisi suomalaista perhettä, joissa on yhteensä 20. vaikuttaa yksilöiden, mutta ei sidos oli tunnistettu.7 Kuitenkin, nämä löydökset eivät sulje pois, vika MSX1 olla mukana muita hypodontia ja analyysi perhe sairastaa oligodontia tunnistaa aiheuttava locus kromosomissa 4p, jossa MSX1-geeni sijaitsee.12 Sekvenssianalyysi osoitti missense-mutaation MSX1-proteiinin kriittisellä alueella kaikilla sairastuneilla perheenjäsenillä., Tämän proteiinin todettiin olevan In Vivo inaktiivinen, ja haploinsufficiency todettiin olevan todennäköinen syy fenotyypille.36 frameshift-mutaatio vuonna MSX1 on tunnistettu perheen, jotka osoittavat ei-syndromic hypodontia kanssa, koska kaikki toinen premolaarien ja keski etuhampaat alaleuan.37 lisätutkimukset ovat myös osoittaneet MSX1: llä olevan merkitystä joidenkin oireyhtymähypodontiamuotojen etiologiassa., Hollantilainen perhe osoittaa erilaisia yhdistelmiä huuli -, suulakihalkio ja tooth agenesis tunnistettiin hölynpölyä mutaatio eksonin 133 ja muita hölynpölyä mutaatio on osoitettu olevan vastuussa Witkop oireyhtymä (OMIM #189500), autosomaalinen hallitseva muoto ectodermal dysplasia, joihin liittyy kynsien dysplasia ja vaihteleva määrä synnynnäisesti puuttuu pysyvä ja/tai ensisijainen hampaita.,34

PAX9

useita mutations38,39,40,41,42,43 ja polymorfismeja alkupään promoottori region44 ihmisen PAX9 geeni on tunnistettu yhdessä muuttuvia muotoja oligodontia, jotka erityisesti vaikuttavat molaarinen hampaat. Perhe esillä hypodontia useimmat pysyvä poskihampaat ja muuttujan puuttuminen, toinen premolaarien ja alaleuan etuhampaat olivat alun perin tunnistettu yhden emäksen lisäys, että tuotettu frame-shift mutaation ja ennenaikaisesta päättymisestä PAX9 proteiinia.,38 Merkittävästi, tämä mutaatio muuttaa aminohapon sekvenssin sisällä erittäin säilytetty (paired box) alueen geenin, joka tuottaa vähensi DNA-sitova mutantti proteiini.45 kuitenkin myös toinen tämän alueen ulkopuolella oleva frame-shift-insertionaalinen mutaatio voi tuottaa hypodontiaa.40 Edelleen yhden basepair mutaatioita PAX9 on sittemmin tunnistettu yhdessä molaarinen hypodontia, mukaan lukien nonsense39 ja näin;41 lisäksi suuri 288 basepair lisäys.,41 Mielenkiintoista, kun syömähammas kehitys ei näytä olevan erityisen herkkiä muutoksia PAX9 toiminto, PAX9 mutaatio on myös liitetty ei-familiaalinen muoto, oligodontia, jotka vaikuttavat kolmannen poskihampaat, premolaarit ja jotkut etuhammas hampaat.42 Haploinsufficiency ja PAX9 näyttää olevan perimmäinen syy hypodontia näissä vaikuttaa sukutauluja, havainto vahvistaa tunnistaminen harvinainen isä ja tytär sukulaisuus vaikuttaa täydellinen ensisijainen ja pysyvä poskihammas hypodontia, jossa poistetaan yksi kopio heidän PAX9 geeni.46

MSX1 ja PAX9?,

lisäksi mutaation analyysi ja tunnistaminen ehdokas geenit, biologit ovat nyt yrität ymmärtää joitakin molekyyli-interaktioiden taustalla hampaan kehityksen epäonnistuminen. Nyt on olemassa näyttöä siitä, että PAX9 ja MSX1 vuorovaikutuksessa aikana odontogenesis sekä geenin ja proteiinin tasot. Vihjeitä tästä suhteesta on hiirillä; näiden geenien ilmentyminen co-localisoituu kehittyvässä hampaassa(Kuva., 2), odontogenesis pidätys alkuunsa vaiheessa sekä hiiri knockouts29,31 ja tämä fenotyyppi on myös mukana merkittävä väheneminen ilmaus geeni, joka koodaa Luun morfogeneettinen proteiini 4 (Bmp4) sekä hiiri linjat. Bmp4 koodaa signalointi molekyyli, jolla on keskeinen rooli aikana siirtyminen hammas alkio alkuunsa korkki vaiheessa.28,47 Alkuperäisen todisteita vuorovaikutus ihmisillä tuli geneettinen epidemiologinen study48 ja on sittemmin vahvistanut biokemialliset analyysit; nisäkkäiden Pax9 pystyy muodostamaan fyysisen yhdistyksen kanssa Msx1.,49 Tämä vuorovaikutus on muodoltaan heterodimeric proteiini monimutkainen, joka parantaa kykyä Pax9 aktivoida sekä Msx1 ja Bmp4 geenin ilmentymisen aikana hampaiden kehitystä. Tärkeintä, simulointi tunnettu Pax9 mutaatio on myös osoitettu puuttuu kyky aktivoida transkriptio nämä kohde-geenien, vaikka fyysinen vuorovaikutus Msx1 ilmenee edelleen.49

AXIN2

tunnistaminen neljän sukupolven suomalainen perhe vaikuttaa autosomaalinen hallitseva oligodontia on äskettäin tarjosi melko odottamaton edelleen käsityksen genetiikan ja perinnöllinen hampaiden menetyksen., Tässä perheen, 11 jäsentä tunnistettiin puuttuu ainakin kahdeksan pysyviä hampaita ja melko yllättävää, lisätutkimuksia tämän sukutaulu ehdotti, että joukossa nämä henkilöt vaikuttavat oligodontia, merkittävä riski sairastua paksu-ja peräsuolen neoplasia oli myös läsnä.50 Sidos analyysi tämän sukutaulu tunnistaa ehdokas alueen kromosomi 17, joka sisälsi noin 80 geenit, joiden joukossa oli geeni nimeltä AXIN2 (Akseli esto proteiini-2)., AXIN2 oli valittu vahva ehdokas geeni tämä ehto useista syistä: sen asema tällä erityisesti kromosomien alueella, aiemmin tunnistettu yhdessä kolorektaalisyöpää sairastavaa potilasta, ja se, että AXIN2 on myös tunnettu säädin Wnt-signalointireitin. Wnt-perheen erittyy proteiineja, jotka muodostavat osan suuri perhe merkinanto-molekyylejä, joilla on laaja-alainen rooli alkionkehityksen aikana ja osoittaa alueellisesti rajoitettu ilmaisun hammas.,51 Wnt-signaalin vaimennus mutanttihiirillä tai yliekspressio villityyppisissä leukaräjähdyksissä voivat estää hampaiden kehitystä.52,53 Ratkaisevasti, kun edelleen sekvenssi analyysi oli suoritettu, kaikki vaikuttaa perheenjäsenten sisällä tämä sukutaulu oli nukleotidin siirtyminen sisällä eksonin 7 AXIN2, joka tuotti nonsense-mutaatio ja ennenaikaisesta päättymisestä koodattu proteiini.50 Useita romaani polymorfismeja tai muunnelmia AXIN2 on sittemmin tunnistettu, jotka, kun läsnä, myös kuljettaa lisääntynyt riski tooth agenesis yksittäisiä.54