Glukagonin Kaltainen Peptidi-1
GLP-1, sekä (7-37) ja (7-36amide) molekyyli-muodoissa, on vapautettu proglucagon kautta posttranslational käsittely ja erittyy suoliston hormonitoimintaa solujen ravinteiden-riippuvaisella tavalla. Vaikka enteroendocrine L solut jaetaan pitkin koko pituus ruoansulatuskanavan, suurin määrä L soluja löytyy terminaalin sykkyräsuoli ja proksimaalinen paksusuoli., Nopea kasvu plasman GLP-1 seuraavat ruoan nieleminen on edistänyt kiinnostusta olemassaolon proksimaalisen-distaalinen silmukan, jolloin ravinteet tulevat pohjukaissuolen ja proksimaalinen jejunum laukaista hormonaalisia ja/tai hermo signaaleja, jotka aktivoivat GLP-1: n eritystä distaalisen ohutsuolen. Rotilla tehdyissä tutkimuksissa GIP on todettu tällaisen signalointijärjestelmän yhdeksi putatiiviseksi osaksi., Erityinen-signalointi mekanismeja hyödyntää ravinteita suora ja epäsuora stimulaatio GLP-1: n eritystä ihmisellä, ei ole täysin ymmärretty, kuitenkin L-solut ilmentävät useita ravinteiden-aistin reseptorit, joiden avulla suora stimulaatio L-solujen eritystä.170 biguanidin metformiinin nopeasti lisää GLP-1: n eritystä jyrsijöillä ja ihmisillä ja ylössäätelee luoto incretin reseptorien kautta mekanismeja, jotka edellyttävät peroksisomi proliferator-activated receptor alpha (Ppara).,171 Nieleminen rasvaa edistää eritystä kolekystokiniini ja GLP-1-ihmisillä, ja nousu plasmassa GLP-1 tasot on poistettu co-administration kolekystokiniini A-reseptorin antagonisti dexloxiglumide.172
– asetuksen GLP-1: n bioaktiivisuus on riippuvainen suurelta osin korko GLP-1: n hajoamista ja puhdistumaan. Sekä GLP-1: n ja GLP-2 sisältää alaniini jäännös on asennossa 2, tekee nämä molekyylit substraatteja entsymaattinen inaktivaatio, jonka dipeptidyylipeptidaasi 4 (DPP-4)., DPP-4 ilmaistuna paikallisesti suolistossa proksimaalinen sivustoja GLP-1: n synteesiä, pilkkoo kiertävä GLP-1-tuotto GLP-1 (9-37/9-36amide).173 Vaikka GLP-1 (9-37/9-36amide) näyttää heikko sitova affiniteetti GLP-1-reseptorin, ja on teoriassa kiertävä antagonisti GLP-1: n toimintaa, infuusio GLP-1(9-36amide) on vaatimaton insuliinista riippumaton vaikutuksia glukoosinsietoa ja insuliinin eritystä ihmisillä.,174,175 Kuitenkin huomattava määrä yhteensä GLP-1 oraaliset diabeteslääkkeet, salisylaatit kiertää kuin GLP-1 (9-37/9-36amide), ja määrityksiä, jotka eivät eroa ehjä, GLP-1 ja halkaistut GLP-1 (9-37/9-36amide) on yliarvioida kiertävä pitoisuudet bioaktiivisia GLP-1. Uudemmat tutkimukset osoittavat, että farmakologinen hallinnon GLP-1(9-36) tai sen pilkkominen tuotteen GLP-1(28-36) parantaa sydämen toimintaa prekliinisissä studies176,177 ja estää maksan glukoosin tuotannon jyrsijöillä ja lihavilla koehenkilöillä, mahdollisesti toimien kohdistaminen mitokondrioita.,178
Johtuen nopea DPP-4–välitteisen inaktivaatio GLP-1 ja munuaisten tila, t½ kiertävän ehjä bioaktiivisia GLP-1 on hyvin lyhyt, yleensä alle 1 minuutti. Nämä löydökset edistivät pyrkimyksiä kehittää voimakkaita pitkävaikutteisia GLP-1-reseptorin (GLP-1R) agonisteja, jotka ovat vastustuskykyisiä DPP-4-välitteiselle inaktivaatiolle. Lisäksi on kehitetty useita DPP-4-entsyymin estäjiä, jotka alentavat glukoosia tyypin 2 diabetesta sairastavilla henkilöillä.,
GLP-1 ohjaa aterian jälkeisen glykeemisen retki kautta stimulaation glukoosista riippuvaisen insuliinin eritystä ja estämällä glukagonin eritystä ja mahalaukun tyhjenemistä (Fig. 34-2). GLP-1R-agonistit säätelevät myös jyrsijöiden hormonitoiminnan haiman kasvua ja vähäisemmässä määrin kehitystä.179 GLP-1-reseptorin aktivointi edistää solujen selviytymisen β-solujen kautta kohonneeseen syklisen AMP, mikä johtaa CREB aktivointi, parantaa IRS-2: n aktiivisuutta, ja, lopulta, aktivointi Akt., GLP-1 stimuloi myös IGF-2: n eritystä, joka parantaa solujen selviytymistä ja edistää β-solujen glukoosin osaamisen kautta IGF-1-reseptoriin.180 nuorilla eläimillä, GLP-1-reseptorin aktivointi laajentaa β solun massa ja edistää vastustuskykyä β solun vammoja, mutta nämä toimet on vähentynyt tai poissa vanhemmissa jyrsijöitä. Fysiologisesti, menetys endogeenisen GLP-1-reseptorin signalointi toimintaa Glp1r–/– hiiret tuloksia vikoja muodostumista suuria luodot ja parannettu alttius apoptoottisen vahinkoa.,181 Vaikka siellä on jatkuva innostus tutkia käyttö GLP-1R-agonistit yhdessä insuliinin kanssa hoitoon tyypin 1 diabetes, tällainen käyttö on edelleen tutkittavan tällä hetkellä.
mahalaukun tyhjenemisen estyminen aiheuttaa merkittävän osan GLP-1: n akuuteista glukoosipitoisuutta alentavista vaikutuksista, erityisesti tyypin 1 diabetesta sairastavilla potilailla., Tuntemuksia lisääntynyt kylläisyyden, pahoinvointi ja ruokahaluttomuus ovat yleisiä seuraavat GLP-1-infuusio ihmisillä,182 ja GLP-1 todennäköisesti vähentää ruokahalua kautta sekä keski vaikutuksia ytimet mukana ruokinta ja, vähemmässä määrin, kautta reuna vaikutuksia mahalaukun tyhjenemistä. GLP-1 vähentää myös suoliston chylomicron eritystä jyrsijöillä ja ihmisillä,183,184 havainnot jäljentää ihmisen diabeetikot seuraavat hallinnon GLP-1R-agonistien tai DPP-4-estäjät.,185
GLP-1 kykenee sen toimia läpi G-protein–coupled receptor rakenteellisesti sukua glukagonin/sekretiini-reseptorin superperheen.186 GLP-1 muuntaa signaaliaan sekä syklisen AMP: n että kalsiumista riippuvaisten reittien kautta. Vaikka potentiaalinen ehdokas diabetes geeni, GLP-1-reseptorin (GLP1R) lokalisoitu ihmisen 6p21 ei ole liittynyt sidos perheille, joilla on tyypin 2 diabetes. Samoin, ei GLP1R mutaatioita on havaittu henkilöillä, joilla on diabetes, eikä aktivoivia mutaatioita GLP1R kuvattu ihmisen aiheista.,
näyttö GLP-1: n merkityksestä glukoositasapainossa on saatu GLP-1-antagonisteilla tehdyistä tutkimuksista. Eksendiinin (9-39) infuusio rotille tai ihmisille nostaa veren glukoosipitoisuutta ja alentaa insuliinipitoisuutta suhteellisesti.187,188 Samoin immunoneutralization GLP-1: n toiminta kasvoi sekä paasto ja aterian liittyviä glykeeminen kohteessa paviaaneja.189 Lisäksi Glp1r–/– hiiret näyttely glukoosi-intoleranssi, jossa on poikkeavuuksia, sekä paasto-ja aterian jälkeinen glycemia ja heikkolahjainen glukoosin stimuloimaa insuliinin.190
Vastaa