tämän kuukauden jakson, aiomme palata aihe, että useimmat—ehkä jopa kaikki—lukijat altistuivat joissakin kaukana perustutkintoa tietenkin, mutta mahdollisesti ei ole paljon syvyyttä tai sen merkitystä ihmisen geneettisiä sairauksia, teki hyvin selväksi, ulkopuolella muutamia erikoistapauksia. Tässä on nopea testi: harkitse kysymys”, Ovat mutaatioita tai suoraan vieressä koodaavat geenit ainoita, jotka todennäköisesti johtavat tauti todetaan?”Jos vastaat tähän heti myöntävästi, tämä kirjoitus on sinua varten., (Jos vastasit ”ei”, kannattaa lukea joka tapauksessa ja katsoa, onko logiikkasi kohdallaan!)
palataan johonkin hyvin perusmolekyylibiologiaan.,ome sisältää geenejä, jotka ovat alueiden DNA: ta, joka saa puhtaaksi RNA; joissakin tapauksissa tämä RNA on itse suoraan toiminnallinen (asioita, kuten tRNAs tai 18S osa ribosomin, esimerkiksi), mutta useimmissa tapauksissa, RNA on mRNA, kuljettaa proteiinia koodaavan sekvenssin, joka on käännetty ribosomaalisen koneiden osaksi kovalenttisesti kiinnitetty useita aminohappoja,—proteiini,—mikä luonne vaihteli puolella ketjun kemiat ja niiden sähköstaattinen, vety bond, ja hydrofobinen vuorovaikutus taittuu jopa termodynaaminen energia minimit valtion luoda toimiva entsyymi tai rakenteellinen proteiini., Mutaatiot—muutosten taustalla DNA-sekvenssi—sisällä mitään koodausta alueella ovat tilastollisesti todennäköisesti aiheuttaa ei-toivottuja muutoksia tehtävää lopullisessa proteiinia tuote, vaikka ”todennäköisesti” on muistutus siitä, että tällaisia mutaatioita voi olla hiljaa (eli ei aiheuta proteiinin sekvenssin muutos), tai ei-haitallista (aiheuttaa muutos, joka ei ole merkittävää vaikutusta), tai jopa mahdollisesti edullista, saadaan biologisesti enemmän sovi tuotteen.,
Mitä, että compressed summary noin kahden vuoden ajalta ylioppilas biologian kursseja jättää pois, on se, että nämä geenit ihmisen DNA ei vain maagisesti puhtaaksi RNA omasta. Pitäen mielessä, että vain pieni osa ihmisen genomin kuljettaa todellinen geenit kuten edellä on määritelty, on olemassa muita DNA-sekvenssi elementtejä, joiden ainoa tehtävä on merkki, jossa geenit ovat, ja valvoa niiden taso ilmaus (transkriptio RNA)., On olemassa kolme erityisen merkittävää tyyppisiä nämä ohjata elementtejä, nimeltään vetäjät, parantajia, ja repressors; ja kuten näemme alla, mutaatioita tahansa näistä voi olla vaikutuksia, kuten vakavia (tai huonompi) kuin mutaatioita koodausta sekvenssit.
Vetäjät: proksimaalisen gatekeeper for geenin
Vetäjät ovat suhteellisen lyhyitä sekvenssejä (noin 100 1000 emäsparin pituus) aina löytyy suoraan ylävirtaan (5′, suhteessa DNA: n koodaavan juosteen) geenin he hallitsevat (”ajaa” tavallisessa kielenkäytössä)., Nämä sekvenssit sisältävät alkuaineita, jotka värväävät RNA-polymeraaseja, jotka vastaavat geenin transcriboinnista. Hyvin yksinkertaistetusti, jos tietty määritelty promoottori järjestyksessä tietyn solun tyypin ja asetus on maksimaalisesti tehokas rekrytointi RNA-polymeraasi—sanotaan, että 100% aktiivisuus—sitten muunnelmia järjestyksessä voi esiintyä, joka vähentää tätä toimintaa (vähemmän RNA on valmistettu aikayksikköä kohti)., Jotkut muutokset ovat villimpiä kuin toiset, ja yhdistelmiä, se ei ole vaikea kuvitella, miten poikkeamat ”paras” promoottori järjestyksessä voi aiheuttaa mahdollisia sileä alue pohjapinta ilmaisun hinnat, osa 1 prosenttia täydet 100 prosenttia ilme. Se on hyvä asia solun kannalta, koska se mahdollistaa eri geenien on niiden ilmaisun tasoilla räätälöity vakaan tilan määrä geenin tuote tarvitaan.
lisäämällä (kirjaimellisesti) kompleksikerroksen tähän on se, että promoottorit eivät sido suoraan RNA-polymeraasia., Sen sijaan ne sisältävät lyhyempi osa-sekvenssit, jotka ovat tunnustettu sitova sivustoja luokan proteiineja kutsutaan transkriptio tekijät (TFs); siinä ovat hyvin monet näistä, kukin oman ensisijainen DNA-sekvenssi sitoutumiskohta (yleensä lyhyitä, 10-20 base paria) ja oman tason kyky rekrytoida RNA-polymeraasi. Monet myös ovat, joko suoraan tai välillisesti, allosteerinen (toissijainen) sitova sivustoja, joissa ligandien, kuten aineenvaihdunta tai hormoneja voi sitoutua ja vaikuttaa transkription tekijä on toiminnan taso., Itse asiassa, se on monimutkainen vuorovaikutus kaikkien näiden eri transkriptiotekijät ja niiden moduloiva ligandien, joka on ytimessä, miten eri solutyyppejä on määritelty, ja maksasolujen käyttäytyy eri tavalla kuin epiteelisolujen vaikka molemmilla on sama DNA—he ovat ”vastaanottaa erilaisia signaaleja”—jotka ohjaavat niiden suhteellinen lauseke-tasot eri geenejä.,
Se on helppo ymmärtää, miten sitten mutaatio sisällä promoottori, muuttuvat TF sitova sivusto, voi johtaa ongelmiin ei läpi muutos-toiminto kypsä geenin tuote, mutta vaihtelu ilmaisun taso tuote. Ei-toivottuja joko ylös-tai alaspäin asetuksen geeni voi olla vakavia seurauksia, ja jos se on valitettavaa tarpeeksi tapahtua geeni, joka puolestaan ohjaa ilmaisun tai toiminnan muut geenit, koko joukko geenejä voi olla niiden tasoa muutettu yhden nukleotidin muutos., Lähes kaikissa tapauksissa se ei ole parasta ja tällainen muutos johtaa tautitilaan.
lukija muistanee, että aloitimme tämän kohdan toteamalla, että promoottori on aina suoraan ylävirtaan geenin. Väli promoottori ja transkription alku-sivuston (jossa ensin RNA-nukleotidi on säädetty orastava transkriptio) on myös tärkeää, joten lisäys tai poistaminen mutaatioita—jopa ne, jotka eivät suoraan muuta mitään erityisiä TF sitovia sivustoja voi vaikuttaa geenin ilmentymisen tasolla. Tästä kaikille lukijoille välittömästi tuttu esimerkki olisi Huntingtonin tauti., Tässä, epävakaa geneettinen elementti on välillä promoottori ja transcriptional start site. Yleensä väli on hyväksyttävää ja riittävää tasoa Huntington-geenin mRNA ovat puhtaaksi; kuitenkin aikana solun replikointi epävakaa elementti voi olla muita DNA: ta lisätään, liikkuvat promoottori pois alusta geeni. Tällöin promoottori ei ole yhtä tehokas transkription ajamisessa ja transkriptiotaso laskee., Jos lisäys on pieni ja pudota in ilmaisu on alhainen, oireinen tauti ei tapahdu, mutta se pitää ”kantaja” valtion, jossa laajentamista edelleen laskee geenien ilmentyminen alla tasoilla tarvitaan normaalia toimintaa, ja taudin patologian tuloksia. (Kantaja tässä mielessä ei ole täysin sama kuin merkitys Mendelin genetiikan, siten lainausmerkit.,)
bottom line on, että jokainen geeni, ei ole vain koodausta § järjestyksessä tärkeää, että oikea toiminto, mutta siellä on aina viereisen promoottori alueella, joka on altis mutaatioita, jotka voivat olla vakavia kliinisiä seurauksia. Geenillä voi olla täydellinen villityypin koodausjärjestys, eikä se kuitenkaan toimi tarpeen mukaan.
Parantajia ja repressors
hyvä uutinen noin vetäjät on, että tiedämme, mistä heidät löytää., Itse asiassa, sekvensointi ja tutkimalla suuri määrä niitä eri yhteyksissä, ja tunnistaa eri TFs, jotka sitovat heidän sitova sivustoja ja niiden ligandit, ymmärrämme, voi löytää, ja tässä yhteydessä jopa manipuloida vetäjien tulee tehdä asioita, kuten luoda kudos-specific gene expression.
tehostimet ja repressorit ovat kuitenkin haastavampia. Nämä ovat DNA-sekvenssi elementtejä, jotka voivat myös moduloida geenin ilmentymisen tasoa (ylöspäin parantajia, ja alaspäin repressors, kuten arvata saattaa)., Kuten vetäjät, ne ovat lyhyitä (50-1,000) emäsparin elementtejä, ja sisällä tämä elementti tekee sitova sivustoja (usein, kun toistetaan kappaletta) proteiineja, jotka voivat vaikuttaa transkription hinnat lähellä geenejä. Lähistöllä on tarkoituksella epämääräinen termi, vaikka, kuten se voi vaihdella jopa 1 miljoonan emäsparin päässä geeni, että se vaikuttaa, ja ne voivat olla joko ylä-tai alajuoksulla—että on, 5′ ja 3’—geenin. Ne ovat ainakin rajoittaa toimintaa ivy tai toisin sanoen, samalla vierekkäisiä kromosomi kuin geeni, mutta tunnistamalla ne suhdetta tietyn geenin voi olla haastavaa., Ottaen huomioon, että kyseessä on hypoteettinen tehostajana järjestyksessä, löytää yllättäen alhainen ilmaisun tasoa muuten ehjä geeni ilmeisesti normaali promoottori järjestyksessä olisi ensimmäinen vihje siitä, että tehostajana sekvenssit voivat olla mukana. Jos useita tällaisia tapauksia voisi olla löytyi, ja genomista aluetta reunustavat vaikuttaa geeni voidaan sekvensoida, yksilöinti alueilla geneettinen muutos villistä yhteistä näistä tapauksista olisi paikka etsiä tehostajana elementtejä. Näiden vaurioiden (sekvenssimuutosten tai poistojen) odotetaan vähentävän geenien ilmentymistä., Peilikuva tästä on tavallaan repressori, jolla on samat ominaisuudet, mutta joka normaalitilassaan vähentää geenin ilmentymistä. Mutaatiot repressorikohdassa aiheuttavat tällöin ei-toivotun säätelyn geenien ilmentymisessä.
miten tehostimet ja kompressorit toimivat näin suurilla etäisyyksillä—ja ehkä mielenkiintoisempaa on, miten ne ovat tarkkoja? Eli tehostajana tai repressori yleensä toimia erityisesti distaalinen geeni, mutta muut geenit lähellä yksi vaikuttaa ei voi vaikuttaa., Vastaus tähän on ehkä hieman pettymys, koska siinä ei ole mitään ihmeellistä; vastaus on, koska tehostajana tai repressori ei ole, alueellisesti, kaukana geeni säätelee. Toisin sanoen, parantajia ja repressors pystyvät toimimaan peräkkäin distaalinen tavoitteita, koska kromatiinin organisaatio. Kietomalla ja tiivistäminen kromosomit sopivaksi sisällä solun tumassa, kaukainen järjestyksessä elementit voidaan sijoittaa fyysisesti lähellä toisiaan niin, että proteiineihin yksi sekvenssi elementti on suoraan koskettaa ja vaikuttaa toiseen., Ansiokas lukija huomaa kuitenkin, että jotta tämä toimisi luotettavasti, geeni pakkaus ja organisaation täytyy tapahtua tulokseksi toistettavasti siten, että kahden kromosomin osat voidaan luottaa olevan lähellä. Vielä älykkäämpi lukija saattaa edelleen arvata, että jos kromosomi organisaatio ja pakkaus muutokset luotettava muoti aikana vaiheissa solusyklin, voisi kuvitella, parantajina tai repressors joka voi vain vaikuttaa tiettyinä aikoina.,
Johtopäätös
kotiin viesti kaikki edellä mainitut on, että ei, se ei ole vain koodausta järjestyksessä tahansa geeni, joka voi muuttua ja vaikuttaa biologinen toiminta geeni. Tämä on mahdollista vaikuttaa suhteellisen tietoja, suorittaa koko genomin sekvensointi vs koko exome sekvensointi hankkeita—mutta se on aihe toisen kuukauden.
Vastaa