Abstrakti
tarkoitus. Tehon arvioimiseksi kollageenin ristisidosten (CXL) yhden vuoden hoidon jälkeen kartiopullistuma verrattuna ei hoitoa yhteenveto satunnaistettu kontrolloiduissa tutkimuksissa (Rct) käyttäen systemaattinen katsaus. Menetelmä. Valintakriteerit täyttävät kokeet arvioitiin laadulla, ja tiedot poimivat kaksi riippumatonta tekijää., Tulos parametrit mukana suurin keratometry (), sarveiskalvon paksuus ohuimmasta kohdasta, paras spektaakkeli-korjattu näöntarkkuus (BSCVA), korjaamaton näöntarkkuus (UCVA), pallomainen vastaava (SE) taittuminen, ja lieriömäinen taittuminen vuoden kuluttua CXL. Vertasimme edellä mainittujen parametrien muutoksia kontrolliryhmään. Tulos. Olemme tunnistaneet viisi Rct, joissa 289 silmät, jotka täyttivät kelpoisuusvaatimukset tämä systemaattinen katsaus. BSCVA: n muutokset lähtötilanteesta yhteen vuoteen osoittivat merkittävää eroa näiden kahden ryhmän välillä., Näiden kahden ryhmän välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa sarveiskalvon paksuuden ja lieriömäisen taittumisen muutoksissa. Me ei tehdä meta-analyysi , UCVA, ja SE taittuminen, koska niiden arvot olivat yli 50%. Päätelmä. Mukaan systemaattinen katsaus, CXL voidaan tehokkaasti pysäyttää etenemisen kartiopullistuma yhden vuoden tietyin edellytyksin, vaikka todisteita on rajoitettu, koska merkittävä heterogeenisyys ja niukasti Rct.
1., Johdanto
Kartiopullistuma on luonteeltaan kahdenvälistä, noninflammatory, etenevä sarveiskalvon ektasia . Se johtaa sarveiskalvon ohenemista ja uloke, progressiivinen likinäköisyys, ja epäsäännöllistä hajataittoa. Vaikka vain 26,8% potilailla, joilla kartiopullistuma edistyminen edellyttää sarveiskalvon elinsiirrot visuaalinen elpymistä , kartiopullistuma on edelleen yleisin indikaatio sarveiskalvon elinsiirrot leikkaus .
sarveiskalvon kollageeniristeytyksen (CXL) esitteli ensimmäisenä Wollensak et al. lupaavana tekniikkana hidastaa tai pysäyttää keratoconuksen eteneminen ., CXL: ssä riboflaviinia (B2-vitamiini) annetaan yhdessä ultravioletti A: n (UVA, 365 nm) kanssa. Vuorovaikutus riboflaviini ja UVA johtaa muodostumista reaktiivisen hapen, mikä johtaa muodostumista ylimääräistä kovalenttisten joukkovelkakirjojen välillä kollageenin molekyylejä, joiden seurauksena biomekaaniset jäykistyminen sarveiskalvon . Koska ensimmäisen kliinisen tutkimuksen julkaisi Wollensak et al. on ollut yhä useammat julkaistujen tutkimusten raportointi-valmisteen turvallisuutta ja tehoa hoito hidastaa tai pysäyttää etenemisen kartiopullistuma., CXL sai elintarvike-ja lääkeviraston hyväksynnän vuonna 2016 Yhdysvalloissa . Aiemmat tutkimukset ovat kuitenkin rajoittaa niiden puute ohjaus-ryhmä ja suhteellisen lyhyen aikavälin seuranta, etenkin kun otetaan huomioon luontainen vaihtelu aikana kartiopullistuma ja vähäinen uusittavuus, mittauksen tulos parametrit . Useat tutkimukset keskittyvät onnistuneen hoidon kartiopullistuma kanssa CXL ei ole tehty ja julkaistu satunnaistettu kontrolloiduissa tutkimuksissa (Rct)., Edellinen meta-analyyseihin ja Cochrane-katsaus kaikki julkaistut Rct of CXL hoitoon kartiopullistuma yrittänyt tarkistaa tehoa CXL kuin hoito vakauttamisessa kartiopullistuma; kuitenkin, meta-analyysi Li et al. mukana yksi lyhyen aikavälin RCT kanssa seuranta kolme kuukautta leikkauksen jälkeen , ja Cochrane review saapui epäluotettavat havainnot alhaisen näytön laatu ja pieniä otoskokoja Rct toteutettiin vasta elokuussa 2014 . Li et al. laskettu tuloksia ilman säätämällä leikkauksen aikana, ja he käyttivät kaksi tutkimukset samat tekijät, nimittäin, Wittig-Silva., Sykakis ym. läpi kolme Rct selvittää, onko näyttöä siitä, että CXL on tehokas hoitoon verrattuna ei hoitoa pysäyttää etenemisen kartiopullistuma. Heidän Cochrane-tarkastelunsa ei kuitenkaan kyennyt tekemään todistusaineiston kvantitatiivista synteesiä RCTs: n vähäisen määrän vuoksi. Kahteen muuhun meta-analyysiin sisältyi vertailevia ja retrospektiivisiä tutkimuksia, joista ei välttämättä ole näyttöä . Hypoteesimme on, että CXL voi olla tehokas pysäyttämään keratoconuksen etenemisen pitkäaikaisissa seurannassa., Tämän tutkimuksen tarkoituksena on arvioida tehoa CXL yhden vuoden hoidon jälkeen kartiopullistuma verrattuna ei hoitoa tekemällä systemaattinen kirjallisuuskatsaus.
2. Materiaalit ja menetelmät
2.1. Tutkimuksen Valinta
Kaksi arvioijat etsinyt MEDLINE, EMBASE, ja Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) – tietokannoista julkaisuja 1. tammikuuta, 2003, 31 joulukuu 2015. Etsintämme suoritettiin 1. tammikuuta 2016., Ensimmäinen julkaistu kokeiluversio kertomuksen, jossa arvioidaan vaikutus CXL potilailla, joilla kartiopullistuma julkaistiin vuonna 2003, ja siksi käytimme 2003 lähtökohtana kirjallisuuden haku. Avainsanat haku strategia ovat ”sarveiskalvon cross-linking”, ”sarveiskalvon kollageenin ristisidosten”, ”kollageeni cross-linkage”, ja ”kartiopullistuma”. Kaksi arvioijat läpi otsikot ja abstraktit hakutuloksissa ja hakea koko teksti artikkeleita, jos otsikko tai tiivistelmä ilmestyi vastatakseen kelpoisuusvaatimukset tämän tarkastelun.
2, 2., Tutkimuksen sisällyttämis-ja poissulkemisperusteet
Tutkimukset olivat mukana, jos he keskustelivat diagnoosi progressiivinen kartiopullistuma (Amsler-Krumeich arvosanoja I ja III) . Määrittelimme etenemistä kartiopullistuma lisäystä vähintään 0.75 diopterin (D) jyrkin keratometry, hajoaminen näöntarkkuuden, ja kasvua 0.75 D tai enemmän manifest sylinteri viimeksi kuluneiden 12 kuukauden aikana. Otimme mukaan tutkimuksia, joiden seuranta-aika oli vähintään vuoden, ja noudatimme Dresdenin CXL-protokollaa. Kun sama oikeudenkäynti tehtiin seulonnalla, käytimme tuoreinta oikeudenkäyntiraporttia., Mukana oli vain tutkimuksia, joissa oli mukana ihmistutkimukseen osallistuneita ja englanninkielellä julkaistuja. Me ulkopuolelle tutkimukset, jotka sisältyvät potilaat, joilla on ollut sarveiskalvon leikkaus ja sarveiskalvon pachymetry vähemmän kuin 300 mm. Artikkeleita sarveiskalvon kollageenin ristisidosten yhdistää muita hoitoja, kuten topografia-ohjattu photorefractive keratectomy tai intrastromal sarveiskalvon rengas segmentit, jätettiin pois. Poissulkimme myös kohorttitutkimukset, tapauskontrollitutkimukset ja tutkimukset, joissa ei käytetty satunnaista menetelmää osallistujien nimeämiseksi prospektiivisesti kahteen ryhmään.,
– Olemme mukana tutkimuksissa, että verrattuna CXL että vastakkaisen silmät ilman mitään hoitoa tai silmät eri kartiopullistuma potilailla. Silmät, jotka saivat riboflaviini-oftalmista liuosta yksinään, koska valevalmisteen kontrolli suljettiin pois. Kaikki artikkelit, joita löysimme, olivat tarkasti valita ne, jotka raportoitiin alkuperäinen kliiniset tiedot pre – ja leikkauksen jälkeen. Tiedot aiemmin raportoiduista tapauksista, jotka sisältyivät eri artikloihin, jätettiin pois päällekkäisten tietojen välttämiseksi.
2, 3., Arviointi Riski Puolueellisuudesta Sisältyvät Tutkimukset
Kaksi arvostelu kirjoittajat itsenäisesti arvioida riski puolueellisuudesta sisältyvät tutkimukset mukaisesti Cochrane Handbook for Järjestelmällisiä Katsauksia Interventioiden käyttäen seuraavia parametreja: riittävyys, järjestys sukupolvi; jako salaaminen; sokaiseva osallistujien, henkilöstön ja tuloksen arvioijia; epätäydellinen tulos tiedot; ja selektiiviset tuloksen raportointi. Erimielisyydet ratkaistiin keskustelulla.
2, 4.,pesä vaiheessa ultraäänellä pachymetry(iii)Paras spektaakkeli-korjattu näöntarkkuus (BSCVA): näöntarkkuuden on oikaistuna vain lasit(iv)Korjaamaton näöntarkkuus (UCVA): näöntarkkuus ilman korjausta
– Meidän toissijainen tulokset olivat seuraavat:(i)Pallomainen vastaava (SE) taittuminen: manifest subjektiivinen taittuminen SE(ii)Lieriömäinen taittuminen: manifest subjektiivinen taittovirheen sylinterin
Paras korjattu näöntarkkuus piilolinssien kanssa, oli mukana tässä analyysissä, koska arviointi näöntarkkuus oli rajoitettu BSCVA tai UCVA useimmissa aiemmissa tutkimuksissa.,
2, 5. Data Extraction
Kaksi arvioijat itsenäisesti uutetaan tiedot mukana tutkimuksissa, joissa on käytetty standardoitu muoto. Keräsimme yllä olevat lopputulostoimenpiteet ja tiedot interventioista, kuten asetus, otoskoko, Ikä, keskimääräinen lähtötaso , ohjausrakenne ja seurantajakso. Pyysimme julkaisemattomia tietoja vastaavat tekijät yksilön tutkimuksissa sähköpostitse ja odotti niiden vastaukset kuusi kuukautta.
2, 6., Arviointi Heterogeenisyys
– Meillä on tarkoitus arvioida heterogeenisyys katsomalla kliininen ja metodologinen moninaisuus sisältyvät tutkimukset ja tutkimalla metsä tontteja ja I2 tilastot, kuten on kuvattu Cochrane Handbook for Systemaattiset katsaukset puheenvuorot .
2, 7. Aineistosynteesi ja tilastoanalyysi
tutkimme tutkimuksen ominaisuuksia ja I2-tilastoa edellä kuvatulla tavalla. Emme tehneet meta-analyysia, jos oli merkittävää heterogeenisyyttä. Yli 50 prosentin I2-arvoa pidettiin osoituksena merkittävästä epäyhtenäisyydestä.,
vertailuissa, joissa meta-analyysin tekeminen oli tarkoituksenmukaista, laskimme painotetut keskiarvoerot ja 95% luottamusvälit (CIs). Käytimme kiinteävaikutusmallia, jos tutkimuksia oli kolme tai vähemmän ja satunnaisvaikutusmallia, jos tutkimuksia oli enemmän. Tilasto-vaihtoehto käyttää tähän analyysiin oli painotettu keskimääräinen ero vertailtaessa tarkoittaa muutoksia ± keskihajonta-arvot kullekin parametrille lähtötasosta yhden vuoden seurannan välillä, tutkimus-ja kontrolliryhmiin. Kaikki tilastolliset analyysit tehtiin RevMan-ohjelmisto (versio 5.,2, Information Management Systems Group, Cochrane Collaboration).
3. Tulokset
3.1. Hakutulokset
hakusanoihin liittyviä artikkeleita oli 1073. Seulontanimikkeiden ja abstraktien jälkeen jätimme pois 993 tutkimusta. 80-luvun julkaisuja, jotka olivat aluksi pidetään mahdollisesti asiaa, me ulkopuolelle 75 tutkimuksia, koska ne eivät täytä ennalta kriteereillä (Kuva 1). Viisi mahdollisille satunnaistetuissa tutkimuksissa, joihin osallistui 289 silmät olivat mukana tässä järjestelmällinen katsaus ., Saman tutkimuksen ulkopuolelle jätettiin seitsemän julkaisua, jotka koostuivat kuudesta Greensteinin ym.tutkimuksesta. and one by Wittig-Silva et al. Saimme ensisijaisia ja toissijaisia tuloksia koskevat tiedot vuoden seurannan aikana julkaisemattomina tietoina O ’ Brart et al. ja Lang ym. . Tiedot ensisijaisista ja toissijaisista tuloksistamme olivat saatavilla Greenstein et al: n asiakirjoissa. , Wittig-Silva ym. , ja Seyedian et al.
3.2., Mukana olleiden tutkimusten ominaisuudet
taulukossa 1 esitetään mukana olleiden tutkimusten tärkeimmät ominaisuudet. Kolme viidestä tutkimuksissa olivat tutkimukset, jotka käytetään vastakkaisen silmän valvonta; vastakkaisen silmä oli sovitettu etenemistä kartiopullistuma, ja ikä ja sukupuoli vastaavia ei tarvita. Kahdessa tutkimuksessa käytettiin kahta eri kantoja, jotka sopivat ryhmät iän ja etenemistä kartiopullistuma. Greensteinin ym. julkaisusta ei löytynyt kuvausta keski-iästä.,
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| First author., | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.3. Ensisijaiset tulokset
tiedot raportoitiin kaikissa viidessä tutkimuksessa (kuva 2). Kaikki viisi tutkimusta osoittivat vähennystä yhdellä vuodella. Kaksi tutkimusta oli tilastollisesti merkitseviä, kun taas kolme muuta tutkimusta suosivat CXL: ää. Emme tehneet meta-analyysia, koska I2 oli 81%.,
ohuin sarveiskalvon paksuus tietoja raportoitiin kolme viidestä tutkimuksia, jotka pätevä sisällytettäväksi meidän tutkimuksessa (Kuva 3). Havaitsimme todisteita siitä, ettei 35%: n I2: n osoittama tilastollinen heterogeenisuus ollut merkittävä., Ohuin sarveiskalvon paksuus metsä tontteja ei osoittanut merkittävää eroa muutoksen jälkeen yhden vuoden seurannassa ryhmien välillä (painotettu keskimääräinen ero = 1.46; 95% CI, -2.27, jotta 5.68, p = 0.50). Wittig-Silva ym. raportoitu, että paksuus on ohuin kohta paljasti mitään merkittävää eroa silmissä CXL hoidon jälkeen 12 kuukauden kuluttua, kun taas sen arvo laski säätösilmät. Sen sijaan O ’ Brart et al. ilmoitti, että ohuin piste pysyi paikallaan sekä CXL: n jälkeisissä että kontrollisilmissä., Näin ollen on kiistanalaista, tapahtuuko CXL: n jälkeinen ohuin kohta keratoconuksessa.
BSCVA raportoitiin neljässä viidestä tutkimuksesta, jotka olivat päteviä sisällyttämään tutkimukseen (Kuva 4). Havaitsimme todisteita siitä, ettei tilastollinen heterogeenisuus ole merkittävä, kuten I2: n 0% osoittaa. Muutos BSCVA osoitti merkittävää eroa CXL-ja kontrolliryhmissä perustuu tietojen synteesi neljä Rct aikana yhden vuoden tarkkailujakson aikana, painotettu keskimääräinen ero arvo oli -0.09 (CI, -0.14 että -0.04, p = 0.0005). Tulos osoitti, että CXL oli suosinut BSCVA., Arvo on kuitenkin ei näytä liian kliinisesti merkittävää, koska se on vähemmän kuin linja silmän kaavio ja on majoitusliike, tyypillinen test-retest vaihtelua. UCVA: sta raportoitiin kolme viidestä tutkimuksesta, jotka olivat päteviä osallistumaan tutkimukseemme (kuva 5). Emme tehneet meta-analyysia, koska I2 oli 57%. Vaikka CXL-hoidon tarkoituksena ei ole parantaa näöntarkkuutta, sarveiskalvon topografian aiheuttamat muutokset voivat johtaa tällaiseen paranemiseen toissijaisesti. Niistä viimeaikaisista tutkimuksista, joissa on 12 kuukauden seurantatiedot, O ’ Brart et al., ilmoitti, että BSCVA kasvoi kahdella rivillä kuudessa (43%) silmässä ja yhdellä rivillä kuudessa (20%) silmässä. Oletamme, että tämän analyysin tulokset ja CXL edelleen tukea tehoa tämän hoidon progressiivinen kartiopullistuma, jossa parannusta BSCVA 12 kuukautta sen jälkeen, kun CXL.
3.4. Toissijaiset tulokset
SE refraktiotiedot raportoitiin kolmessa viidestä tutkimuksesta, jotka olivat päteviä osallistumaan tutkimukseemme (kuva 6)., Emme tehneet meta-analyysia, koska I2 oli 66%. Lieriömäisen taittumisen tiedot raportoivat neljä viidestä tutkimuksesta, jotka olivat päteviä sisällyttämään tutkimukseemme (Kuva 7). Havaitsimme todisteita siitä, ettei tilastollinen heterogeenisuus ole merkittävä, kuten I2: n 46% osoittaa. Lieriömäinen taittuminen metsä tontteja ei osoittanut merkittävää eroa muutoksen jälkeen yhden vuoden seurannassa ryhmien välillä (painotettu keskimääräinen ero = -0.25; 95% CI, -0.76 0,26; p = 0.34)., Samanlainen tarkastelu julkaistiin äskettäin , joka ehdotti, että hyvin tehty pitkän aikavälin Rct ja hienostuneisuus tekniikoita olivat vielä tarpeen tutkia mahdollinen hyöty CXL hidastaa tai kääntää etenemistä kartiopullistuma.
3, 5. Todistusaineiston laatu
bias-riski on esitetty taulukossa 2. Arvioijien välillä ei havaittu erimielisyyksiä., Useimmissa tutkimuksissa ei saatu riittävästi tietoa sen määrittämiseksi, oliko sokkotulosarviointi ja valikoiva raportointi riittävä. Kannalta riski puolueellisuudesta, vaikka kaikki viisi tutkimusta oli pieni riski bias sequence generation ja jakaminen salaaminen, tutkimuksissa olivat suuri riski bias sokaiseva tutkimuksen osallistujat ja henkilöstö. Postoperatiivista tietoa keränneiden tutkijoiden salailu jäi epäselväksi kolmelle viidestä kokeesta. Eräässä tutkimuksessa (Wittig-Silva 2014) oli suhteellisen suuri riski saada puolueellisuutta .,/td>
arvioimme epäyhtenäisyyttä tutkimalla I2-tilastoa. , UCVA, ja SE taittuminen metsä tontteja oli I2 arvo on suurempi kuin 50%, joka pidetään tilastollisesti merkittäviä eroja. Oletamme, että nämä mahdolliset erot tutkimuksissa voi olla emoyhtiön ohjaus konsernin kaikissa RCT. Kolmessa tutkimuksessa käytettiin kontrollin kanssa saman potilaan toista silmää, mutta kahdessa eri potilasta., Mukana olleiden potilaiden lähtötilanteen erot voivat myös vaikuttaa näiden tutkimusten heterogeenisuuteen. Huomasimme, että keskimääräisessä lähtötilanteessa oli suuria eroja mukana olleiden tutkimusten välillä.
4. Keskustelu
tässä systemaattisessa tarkastelussa on useita rajoituksia, jotka on otettava huomioon, kun sen tuloksia tarkastellaan. Ensinnäkin, pieni tapausten määrä oikeudenkäyntiä kohden ja tässä systemaattisessa tarkastelussa olevien tapausten kokonaismäärä antavat näille analyyseille vähän tehoa., Tämä tarkastelu tarjoaa kuitenkin tehokkaampia todisteita kuin yksittäiset raportit, emmekä ole tietoisia muista vastaavista järjestelmällisistä tarkasteluista. Toiseksi, voimme sisällyttää tietoja julkaistuista artikkeleista, ja bias voitaisiin ottaa käyttöön, jos tutkimuksia, joilla on pieniä tai erilaisia vaikutuksia, mutta ei ole julkaistu. Kolmanneksi, meidän järjestelmällinen katsaus, jotkut Rct käyttää toinen silmä saman potilaan ohjaus, joka saattaa olla ole tarkoituksenmukaista, koska kartiopullistuma on epäsymmetrinen ja siellä voi olla erot yksilön silmin. Jain ym., tarkasteli RCT-suunnittelussa soveltuvia tarkastussilmien menetelmiä. Kuitenkin, siellä oli vain kaksi Rct, että käytetään eri potilaiden valvontaa. Lisäksi RCTs eri potilailla, koska valvonta on tarpeen vahvistaa nykyiset tulokset. Neljänneksi emme arvioineet minimikeratometriaa ja silmänpainetta. Aiemman meta-analyysi satunnaistetuissa tutkimuksissa kävi ilmi, että siellä oli merkittävä ero muutos vähintään keratometry välillä CXL-ja kontrolliryhmissä, mutta ei silmänpaine ., Nämä kaksi muuttujaa eivät välttämättä ole kriittisiä CXL: n arvioinnin kannalta keratoconus-hoidon kannalta.
voisimme laskea painotettu keskiarvo ero joitakin parametreja, kuten ohuin sarveiskalvon paksuus, BSCVA, ja lieriömäinen taittuminen, koska niiden I2-arvot olivat alle 50%. I2 on epäyhtenäisyyden mitta. Vaikka 50% voisi olla mielivaltainen, sitä käytettiin laajalti raja-arvona arvioitaessa suurempaa heterogeenisyyttä . Suurempi heterogeenisyys voi johtua eroista tutkimuksen suunnittelu, menetelmät, ja todelliset vaikutukset., Mahdollisia heterogeenisuuden lähteitä olisi tutkittava tarkemmin, jotta systemaattisen tarkastelun tuloksia voitaisiin tulkita paremmin.
tämä systemaattinen katsaus osoitti, että kaikki tutkimukset vähenivät yhden vuoden seurantajakson aikana. Li et alin meta-analyysi. osoitti, että muutokset ja BSCVA oli merkittävä potilailla, joille tehdään CXL verrattuna kontrolleihin. Niiden analyysiin sisältyi kuitenkin kolmen kuukauden seuranta RCT, ja se rajoittui vuonna 2014 julkaistuihin tutkimuksiin. Päivitimme arvostelumme sisältämään kaksi uutta RCTs: ää vuodelta 2015., The systematic review and meta-analysis by Chunyu et al. totesi, että CXL on tehokas pysäyttämään keratoconuksen etenemisen vähintään vuodeksi. Ne kuitenkin läpi tutkimuksia, että mukana ei vain Rct mutta myös mahdollisten kontrolloituja tutkimuksia ja retrospektiivisiin tutkimuksiin vedoten puute todisteita. He käyttivät arvostelussaan pre-CXL-arvoa samalle silmälle kuin kontrolliarvo., Tässä systemaattisen katsauksen Rct, olemme mukana kaksi tutkimusta, joka käyttää erilaisia potilaita, kuten ohjaus, joka on riittävästi näyttöä, koska kartiopullistuma on kahdenvälinen, epäsymmetrinen tauti vaihtelevalla hinnat etenemistä. Sykakis ym. kirjoitti Cochrane-katsaus, jossa arvioitiin edistymistä 12 kuukauden kuluttua CXL kolmessa Rct on julkaistu vuonna 2014. Sisällyttämällä kaksi vuonna 2015 julkaistua RCTs: ää voisimme esittää päivitetympää näyttöä. The meta-analysis by Meiri et al. vuonna 2016 mukana väestöpohjainen prospektiivinen ja retrospektiivinen tutkimukset., He eivät keskittyä niiden analyysin Rct, joka voisi tarjota parasta näyttöä tehosta CXL kliinisen kunnossa. Siksi, joka perustuu Rct, meidän järjestelmällinen tarkastelu voisi tarjota korkeamman tason näyttöä tukemaan käyttöä CXL hallintaan kartiopullistuma.
yhteenvetona voidaan todeta, että CXL saattaa tietyin edellytyksin pysäyttää keratoconuksen etenemisen vähintään vuodeksi. Näyttö on kuitenkin vähäistä RCTs: n huomattavan epäyhtenäisyyden ja vähäisyyden vuoksi. Näiden havaintojen vahvistamiseksi tarvitaan lisää Riskinhallintasuunnitelmia.,
paljastus
yksin tekijät vastaavat lehden sisällöstä ja kirjoittamisesta. Tekijöillä ei ole taloudellista tai omistusoikeutta mihinkään tässä mainittuun materiaaliin.
eturistiriidat
kirjoittajat eivät kerro eturistiriitoja.
Vastaa