1.,3 Le rôle de la guanfacine et des agonistes des récepteurs alpha-2 dans la réduction de l’anxiété liée au stress, de l’humeur négative et de la recherche compulsive de médicaments
La guanfacine est un agoniste adrénergique alpha-2, connu pour inhiber NE de manière centrale (Shaham, Shalev, Lu, De Wit, & Stewart, 2003) en réduisant la réponse d’excitation du système de stress sympathique périphérique et la recherche de médicaments (Erb, Shaham, & Stewart, 1998; Erb et al.,, 2000; Highfield, Yap, Grimm, Shalev, & Shaham, 2001). L’amélioration de la performance cognitive par la guanfacine peut être associée à la capacité du médicament à imiter les effets de renforcement de la noradrénaline aux récepteurs α(2A) postsynaptiques dans le PFC (Arnsten, 2011a; Ramos & Arnsten, 2007) et à diminuer la transmission postsynaptique excitatrice dans le mPFC et le BNST (Ji, Ji, Zhang, & Li, 2008; Le et al., 2011; Shields, Wang, & Enrouleur, 2009)., Bien que les mécanismes d’action spécifiques ne soient pas entièrement connus en ce qui concerne les effets anxiolytiques de la guanfacine, la régulation indirecte du renouvellement du DA a été documentée (Jetmalani, 2010), ainsi que l’inhibition par rétroaction de la libération de noradrénaline via les récepteurs α2 présynaptiques chez l’homme (Mosqueda-Garcia, 1990; Sorkin & Heel, 1986)., Il peut donc être bénéfique pour les personnes dépendantes de la cocaïne avec une sensibilité à la dérégulation du stress à la hausse secondaire à l’abus chronique de cocaïne et chez les femmes dont l’état de besoin de cocaïne lié au stress peut généralement être caractérisé par des niveaux élevés de symptomatologie anxieuse., À l’appui de cela, il existe un nombre croissant de recherches qui, prises ensemble, indiquent que les adaptations chroniques liées aux rechutes dans le système noradrénergique peuvent être inversées en diminuant la noradrénaline de manière centralisée, réduisant ainsi l’excitation sympathique et l’anxiété et, en fin de compte, atténuant la recherche compulsive de drogues dans la dépendance à la cocaïne.,
En régulant à la baisse l’écoulement sympathomimétique du centre vasomoteur du cerveau vers le cœur et en stimulant les récepteurs alpha (2) périphériques (Scahill, 2009; Sica, 2007), la guanfacine peut diminuer les composants de renforcement anxiogènes et négatifs de l’état de soif pour plusieurs drogues, y compris la cocaïne. Plusieurs études animales ont modélisé cette médiation noradrénergique du comportement anxiogène, qui émerge après le retrait de la cocaïne, prédit une rechute (Ambrose-Lanci et al., 2010; Kampman, Volpicelli et coll., 2001; O’Leary et coll.,, 2000), et est atténué par les agonistes des récepteurs adrénergiques alpha-2. Par exemple, plusieurs études récentes de la littérature animale et humaine ont examiné la capacité des agonistes adrénergiques alpha-2, y compris la guanfacine, la clonidine et la lofexidine à atténuer l’envie induite par le stress, la recherche de cocaïne et la rechute et d’autres composants de renforcement négatifs de l’état d’envie, y compris l’affect négatif et l’anxiété (Sinha, Shaham, & Heilig, 2011)., Shaham et ses collègues ont montré que les agonistes des récepteurs α2-adrénergiques (clonidine, lofexidine et guanfacine) modulent la réponse au stress sympathique, diminuent la mise à feu des cellules de noradrénaline et libèrent centralement (Shaham et al., 2003; Sinha, Fox et coll., 2011) et block footshock réintégration induite par le stress de la recherche de cocaïne (Erb et al., 2000, 1998; Highfield et coll., 2001). Il a également été démontré que la clonidine à faibles doses bloque la réinstauration forcée de la cocaïne induite par la nage chez la souris (Mantsch et al., 2010)., En outre, il a été démontré que la clonidine bloque la réintégration induite par le stress de la recherche de balle de vitesse (Highfield et al., 2001) et la réintégration de la cocaïne induite par la yohimbine après l’extinction (Lee et al., 2004). La guanfacine a également atténué avec succès l’auto-administration de cocaïne induite par les signaux chez des rats de laboratoire (Smith& Aston-Jones, 2011).,
Une récente étude préclinique menée par Buffalari et ses collègues (Buffalari, Baldwin,& Voir, 2012) a également examiné la relation entre les symptômes d’anxiété de sevrage de la cocaïne et la réintégration chez les rats de laboratoire en utilisant l’agoniste alpha-2 guanfacine et l’antagoniste alpha-2 yohimbine pour moduler Les résultats ont indiqué que les comportements de type anxiété, mesurés à l’aide du labyrinthe plus élevé et du comportement d’enfouissement de la sonde de choc, étaient significativement corrélés avec la réintégration amorcée à la cocaïne., En outre, le traitement à la yohimbine a augmenté la réintégration aux signaux tandis que la guanfacine a réduit la réintégration liée à la yohimbine, soulignant à la fois l’utilité potentielle de l’anxiété liée au sevrage et la réintégration connexe de la recherche de cocaïne comme cible pour le développement de médicaments et de la guanfacine comme traitement possible.
bien que les effets de la guanfacine sur les comportements de consommation chez l’homme aient été moins bien étudiés, plusieurs études ont examiné ses effets sur la recherche d’alcool chez les animaux de laboratoire., En outre, comme la dépendance à l’alcool est très comorbide avec des troubles liés à l’anxiété (Kessler et al., 1997; Schneider et coll., 2001) et le sevrage alcoolique aigu et l’abstinence prolongée impliquent une dérégulation noradrénergique (Patkar et al., 2003, 2004; Rasmussen, Wilkinson, & Raskind, 2006), il est probable que la guanfacine puisse également fournir un traitement pharmacothérapeutique viable pour atténuer la consommation d’alcool liée à l’anxiété, ou la consommation comorbide, chez les humains dépendants., À l’appui de cela, les premières études précliniques ont indiqué que la clonidine et la guanfacine étaient capables de réduire la consommation d’éthanol chez les rats préférant l’éthanol ayant le libre choix entre l’éthanol à 10% et l’eau (Opitz, 1990) et d’atténuer l’apparition et l’incidence des symptômes de sevrage de l’éthanol (Parale & Kulkarni, 1986; Washton & Resnick, 1981). Plus récemment, des études précliniques ont également montré que l’activation des adrénocepteurs alpha-2 médiait la réintégration induite par le stress et l’anxiété de la recherche d’alcool., Dans une étude, il a été démontré que la guanfacine atténuait la réintégration de l’alcool induite par la yohimbine chez les rats de laboratoire (Le et al., 2011), et dans un autre, le prétraitement avec la lofexidine a été observé pour réduire la réintégration liée au stress de la recherche d’alcool et diminuer l’auto-administration d’alcool.
En ce qui concerne le tabagisme, alors que plusieurs études cliniques et précliniques ont évalué les effets de la stimulation adrénergique alpha-2 sur la réintégration induite par le stress et les symptômes liés au sevrage en utilisant la clonidine et la dexmédétomidine, les effets de la guanfacine, en soi, n’ont pas été bien évalués., Malgré cela, les premières études portant sur les effets des agonistes alpha-2 sur les symptômes liés au sevrage de la nicotine ont permis de mettre en évidence la saillance de la transmission noradrénergique en termes de soutien des aspects anxiolytiques, négatifs et éventuellement liés au contrôle de l’envie. Ils ont également démontré la spécificité sexuelle de la médiation noradrénergique de l’état de soif lié au stress., Par exemple, Glassman et ses collègues ont d’abord montré que, bien que la clonidine ait démontré une efficacité similaire à celle de l’alprazolam pour réduire l’anxiété, la tension, l’irritabilité et l’agitation pendant le sevrage nicotinique chez 15 gros fumeurs, seule la clonidine a réussi à réduire l’envie de cigarette (Glassman, Jackson, Walsh, Roose, & Rosenfeld, 1984)., Dans une étude un peu plus tardive, Glassman et ses collègues ont également montré que la clonidine était significativement efficace pour réduire le sevrage nicotinique et promouvoir le sevrage tabagique chez les femmes par rapport aux hommes (Covey & Glassman, 1991; Glassman et al., 1988) et en particulier chez les femmes vulnérables (Glassman et al., 1993)., Des recherches précliniques récentes soutiennent ces études montrant que le noyau intracentral de l’amygdale (CeA) infusion de clonidine et de dexmédétomidine chez le rat atténue la réintégration induite par le stress de la recherche de nicotine, éventuellement via des connexions synaptiques entre les terminaux noradrénergiques et les neurones CRF (Yamada & Bruijnzeel, 2011).,
Une méta-analyse récente passant en revue 24 études comprenant un total de participants 1631 a également étudié l’efficacité des agonistes alpha-2 pour la gestion du sevrage des opioïdes (Gowing, Farrell, Ali,& White, 2009). Les résultats globaux ont indiqué que les agonistes alpha-2 adrénergiques, la clonidine et la lofexidine, étaient tous deux plus efficaces que le placebo pour gérer le sevrage de l’héroïne, bien que les chances de terminer le sevrage ne soient pas différentes de celles associées à la réduction des doses de méthadone (Gowing et al., 2009)., Fait important, cependant, de nombreux essais cliniques ont indiqué que la consommation de cocaïne est également répandue chez environ 50% des personnes recevant un traitement d’entretien aux opioïdes (Castells et al., 2009; Grella, de l’Anglin, & Wugalter, 1995; Kosten, Rounsaville, & Kleber, 1987; Peles, Kreek, Kellogg, & Adelson, 2006). En outre, on sait que la coabuse de cocaïne est associée à de moins bons résultats chez les consommateurs d’héroïne, ce qui suggère que la lutte contre la dépendance à la cocaïne et aux opioïdes pourrait être une stratégie optimale., Compte tenu de cela, les résultats de notre propre laboratoire ont indiqué que la lofexidine atténuait avec succès l’envie d’opiacés et de cocaïne liée au stress et aux signaux de drogue chez les personnes dépendantes aux opiacés également traitées par la naltrexone (Sinha, Kimmerling, Doebrick, & Kosten, 2007).
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