Antagoniste des récepteurs

CompetitiveEdit

Les antagonistes compétitifs se lient aux récepteurs au même site de liaison (site actif) que le ligand endogène ou l’agoniste, mais sans activer le récepteur. Les agonistes et les antagonistes « rivalisent » pour le même site de liaison sur le récepteur. Une fois lié, un antagoniste bloquera la liaison agoniste., Des concentrations suffisantes d’un antagoniste déplaceront l’agoniste des sites de liaison, entraînant une fréquence plus faible d’activation du récepteur. Le niveau d’activité du récepteur sera déterminé par l’affinité relative de chaque molécule pour le site et leurs concentrations relatives. Des concentrations élevées d’un agoniste compétitif augmenteront la proportion de récepteurs que l’agoniste occupe, des concentrations plus élevées de l’antagoniste seront nécessaires pour obtenir le même degré d’occupation du site de liaison., Dans les essais fonctionnels utilisant des antagonistes compétitifs, on observe un déplacement parallèle vers la droite des courbes dose–réponse de l’agoniste sans altération de la réponse maximale.

Les antagonistes compétitifs sont utilisés pour prévenir l’activité des médicaments et pour inverser les effets des médicaments déjà consommés. La naloxone (également connue sous le nom de Narcan) est utilisée pour inverser les surdoses d’opioïdes causées par des drogues telles que l’héroïne ou la morphine. De même, Ro15-4513 est un antidote à l’alcool et flumazenil est un antidote aux benzodiazépines.,

Les antagonistes compétitifs sont sous-classés comme antagonistes compétitifs réversibles (surmontables) ou irréversibles (insurmontables), selon la façon dont ils interagissent avec leurs cibles protéiques réceptrices. Les antagonistes réversibles, qui se lient via des forces intermoléculaires non covalentes, finiront par se dissocier du récepteur, libérant le récepteur pour être lié à nouveau. Les antagonistes irréversibles se lient via des forces intermoléculaires covalentes., Parce qu’il n’y a pas assez d’énergie libre pour briser les liaisons covalentes dans l’environnement local, la liaison est essentiellement « permanente », ce qui signifie que le complexe antagoniste des récepteurs ne se dissociera jamais. Le récepteur restera ainsi en permanence antagonisé jusqu’à ce qu’il soit ubiquitiné et donc détruit.

Non compétitifmodifier

Un antagoniste non compétitif est un type d’antagoniste insurmontable qui peut agir de deux manières: en se liant à un site allostérique du récepteur, ou en se liant de manière irréversible au site actif du récepteur., Le premier sens a été standardisé par l’IUPHAR, et est équivalent à l’antagoniste étant appelé un antagoniste allostérique. Bien que le mécanisme de l’antagonisme soit différent dans ces deux phénomènes, ils sont tous deux appelés « non compétitifs » parce que les résultats finaux de chacun sont fonctionnellement très similaires. Contrairement aux antagonistes compétitifs, qui affectent la quantité d’agoniste nécessaire pour obtenir une réponse maximale mais n’affectent pas l’ampleur de cette réponse maximale, les antagonistes non compétitifs réduisent l’ampleur de la réponse maximale qui peut être atteinte par n’importe quelle quantité d’agoniste., Cette propriété leur vaut le nom de « non compétitif » car leurs effets ne peuvent pas être annulés, quelle que soit la quantité d’agoniste présente. Dans les essais fonctionnels d’antagonistes non compétitifs, une dépression (physiologie) de la réponse maximale des courbes dose-réponse agonistes, et dans certains cas, des décalages vers la droite, est produite. Le déplacement vers la droite se produira à la suite d’une réserve de récepteurs (également connue sous le nom de récepteurs de rechange) et l’inhibition de la réponse agoniste ne se produira que lorsque cette réserve est épuisée.,

Un antagoniste qui se lie au site actif d’un récepteur est dit « non compétitif » si la liaison entre le site actif et l’antagoniste est irréversible ou presque. Cette utilisation du terme « non compétitif » n’est peut-être pas idéale, cependant, puisque le terme « antagonisme compétitif irréversible » peut également être utilisé pour décrire le même phénomène sans risque de confusion avec le deuxième sens d ‘ « antagonisme non compétitif » discuté ci-dessous.

La deuxième forme d ‘ « antagonistes non compétitifs » agit sur un site allostérique., Ces antagonistes se lient à un site de liaison distinct de l’agoniste, exerçant leur action sur ce récepteur via l’autre site de liaison. Ils ne rivalisent pas avec les agonistes pour la liaison au site actif. Les antagonistes liés peuvent empêcher des changements conformationnels dans le récepteur requis pour l’activation du récepteur après la liaison de l’agoniste. Il a été démontré que le cyclothiazide agit comme un antagoniste non compétitif réversible du récepteur mGluR1.,

Non compétitif

Les antagonistes non compétitifs diffèrent des antagonistes non compétitifs en ce qu’ils nécessitent l’activation du récepteur par un agoniste avant de pouvoir se lier à un site de liaison allostérique séparé. Ce type d’antagonisme produit un profil cinétique dans lequel « la même quantité d’antagoniste bloque mieux les concentrations plus élevées d’agoniste que les concentrations plus faibles d’agoniste ». La mémantine, utilisée dans le traitement de la maladie d’Alzheimer, est un antagoniste non compétitif du récepteur NMDA.,

Antagonistes Silencieuxmodifier

Les antagonistes silencieux sont des antagonistes des récepteurs compétitifs qui n’ont aucune activité intrinsèque pour activer un récepteur. Ce sont de vrais antagonistes, pour ainsi dire. Le terme a été créé pour distinguer les antagonistes totalement inactifs des agonistes partiels faibles ou des agonistes inverses.

Agonistes partielsmodifier

Les agonistes partiels sont définis comme des médicaments qui, à un récepteur donné, peuvent différer dans l’amplitude de la réponse fonctionnelle qu’ils provoquent après une occupation maximale du récepteur., Bien qu’ils soient agonistes, les agonistes partiels peuvent agir en tant qu’antagoniste compétitif en présence d’un agoniste complet, car il est en concurrence avec l’agoniste complet pour l’occupation du récepteur, produisant ainsi une diminution nette de l’activation du récepteur par rapport à celle observée avec l’agoniste complet seul. Cliniquement, leur utilité est dérivée de leur capacité à améliorer les systèmes déficients tout en bloquant simultanément une activité excessive., Exposer un récepteur à un niveau élevé d’un agoniste partiel garantira qu’il a un niveau constant et faible d’activité, que son agoniste normal soit présent à des niveaux élevés ou faibles. En outre, il a été suggéré que l’agonisme partiel empêche les mécanismes de régulation adaptative qui se développent fréquemment après une exposition répétée à de puissants agonistes ou antagonistes complets. Par exemple, la buprénorphine, un agoniste partiel du récepteur μ-opioïde, se lie à une faible activité semblable à la morphine et est utilisée cliniquement comme analgésique dans la gestion de la douleur et comme alternative à la méthadone dans le traitement de la dépendance aux opioïdes.,

Agonistes inversésmodifier

Un agoniste inverse peut avoir des effets similaires à ceux d’un antagoniste, mais provoque un ensemble distinct de réponses biologiques en aval. Les récepteurs constitutivement actifs qui présentent une activité intrinsèque ou basale peuvent avoir des agonistes inverses, qui non seulement bloquent les effets des agonistes de liaison comme un antagoniste classique, mais inhibent également l’activité basale du récepteur. De nombreux médicaments précédemment classés comme antagonistes commencent maintenant à être reclassés comme agonistes inverses en raison de la découverte de récepteurs actifs constitutifs., Les antihistaminiques, initialement classés comme antagonistes des récepteurs H1 de l’histamine ont été reclassés comme agonistes inverses.