Transport and Internalization: Free Hormone Hypothesis and Bioavailable Ligand
Puisque 25(OH)D réside sur différentes protéines de liaison ou est libre et non lié, la prochaine considération est le mécanisme par lequel 25(OH)D est internalisé dans les cellules et les tissus cibles. Dans le rein, la voie d’entrée se fait par endocytose médiée par mégaline ., La mégaline, également connue sous le nom de protéine 2 liée aux lipoprotéines de basse densité, est un grand récepteur multiligand transmembranaire (600 kDa) exprimé dans les cellules épithéliales de plusieurs autres tissus. Lorsque la mégaline est exprimée avec son corécepteur cubiline (460 kDa), elle est capable d’internalisation endocytaire du DBP et de l’ALB et des ligands de la vitamine D qui leur sont liés ainsi que d’un certain nombre d’autres protéines (par exemple, protéine de liaison au rétinol, transferrine, apolipoprotéine E, facteur de croissance épidermique, etc.) ., Dans ce contexte, et dans n’importe quel type de cellule avec la machinerie d’endocytose de mégaline, et l’expression adéquate du CYP27B1, la protéine internalisée liée-25(OH)D peut servir de substrat pour la conversion en 1,25(OH)2D.
Dans les cellules sans mégaline, la voie d’entrée la plus probable pour les métabolites de vitamine D est par diffusion de formes libres de ces métabolites, bien qu’il y ait plusieurs rapports de faibles niveaux d’association cellulaire non mégaline et d’absorption de DBP dans certaines cellules . Cependant, expérimentalement, la primauté de la voie d’entrée du métabolite libre a été démontrée pour le 1,25(OH)2D dans les kératinocytes ., Dans d’autres études utilisant des cellules immunitaires, l’augmentation de la DBP dans les milieux de culture a réduit la réactivité au 25 (OH)D (où 1,25(OH) 2D a été produit localement) dans les monocytes adhérents et les cellules dendritiques, conformément à l’hypothèse de l ‘ « hormone libre”.
On a également émis l’hypothèse qu’en plus des molécules explicitement non liées, les cellules pourraient utiliser des métabolites de vitamine D liés avec une affinité plus faible pour l’ALB. Dans ce réglage, la fraction” biodisponible » de 25(OH)D est calculée en prédisant la fraction liée à ALB plus la fraction libre de 25(OH)D (voir Fig. 51.1) ., Ce calcul pour le statut de 25(OH)D biodisponible, ainsi qu’une mesure directe pour le 25(OH)D libre, a été utilisé dans un certain nombre d’études d’association épidémiologique, dont certaines seront discutées plus loin dans ce chapitre. L’idée d’hormone biodisponible ou libre a déjà été appliquée au cortisol, à la thyroïde, à la testostérone et aux œstrogènes (voir Tableau 51.1). Dans ces cas, une protéine de liaison à haute affinité correspondante, la globuline de liaison au cortisol (CBG), la globuline de liaison aux hormones thyroïdiennes (TBG) ou la globuline de liaison aux hormones sexuelles (SHBG) séquestrent une partie substantielle de l’hormone sérique totale circulant., Le reste est libre ou lié avec une affinité plus faible à l’ALB et également à la transthyrétine dans le cas de l’hormone thyroïdienne.
La dynamique de ces interactions, un équilibre protéique multiligand multibinding, peut être décrite mathématiquement . De ce point de vue, on s’attend à ce que le statut de 25(OH)D (ou tout statut de ligand d’intérêt) puisse être décrit adéquatement par trois mesures: (1) total 25(OH)D; (2) biodisponible 25(OH)D; et (3) libre 25(OH)D., L’exception à cela serait le scénario où les individus ayant la même concentration totale de ligands à l’étude pourraient avoir des niveaux de ligands biodisponibles et libres très différents si leurs niveaux de protéines de liaison apparentées différaient les uns des autres. Pour le DBP, chez les individus sains normaux, la plage de variation de la concentration de DBP est quelque peu étroite. Par conséquent, les niveaux totaux de 25(OH)D sont susceptibles d’être associés dans lockstep avec des niveaux biodisponibles et libres de 25(OH)D. Cependant, les protéines de liaison hormonale (CBG, TBG et SHBG) présentent une gamme de concentrations un peu plus large dans les populations (voir tableau 51.1)., La conséquence de ceci est que la concentration totale de ligand peut diverger considérablement des concentrations biodisponibles et libres de ligand. Ainsi, pour ces hormones, des valeurs libres et biodisponibles peuvent avoir une utilité clinique.
Comme mentionné, les niveaux de DBP chez les individus généralement en bonne santé ne présentent pas beaucoup de variation, mais il existe certaines conditions physiologiques (grossesse) et pathologiques (maladie du foie) où les niveaux de DBP sont modifiés . Dans ces conditions, il est possible que les valeurs libres et biodisponibles aient une utilité clinique par rapport aux mesures sériques totales., L’exemple extrême de ce scénario est démontré dans le modèle Dbp knockout mouse . Dans cette étude, les souris Dbp (+/+) ont été comparées aux souris Dbp (+/−) et Dbp ( − / − ). Les niveaux de 25(OH)D et de 1,25(OH)2D ont été mesurés, et les souris Dbp (+/+) avaient les niveaux typiques des deux métabolites de la vitamine D avec Dbp (+/−) ayant des niveaux réduits, alors que dans Dbp (−/−) les quantités étaient à peine détectables. La prise de taux sériques totaux comme marqueur de l’état de la vitamine D indiquerait que la Dbp (+/−) et la Dbp (−/−) étaient diminuées et gravement déficientes, respectivement., Cependant, la qualité osseuse de chaque type d’animal était normale. Ce n’est que lorsque les animaux étaient soumis à un régime alimentaire déficient en vitamine D que des différences ont été observées de telle sorte que le Dbp (−/−) présentait une hyperparathyroïdie secondaire et des anomalies osseuses plus rapidement que leurs homologues de type sauvage. Ainsi, dans le modèle de souris DBP knockout, les taux sériques totaux de métabolites n’étaient pas des biomarqueurs précis de l’état de la vitamine D.
Dans une autre étude de souris, de type sauvage (c.-à-d.,, Les souris Dbp ( + / + )) ont reçu des régimes contenant uniquement de la vitamine D2 (D2) ou de la vitamine D3 (D3) du sevrage jusqu’à la semaine 8 et la semaine 16, de sorte que finalement tous les métabolites pertinents chez ces souris étaient exclusivement des formes D2 ou D3 . À la semaine 8 et à la semaine 16, les taux sériques totaux de 25(OH)D de ces souris étaient similaires, mais les taux de 25(OH)D libres physiquement mesurés chez les souris nourries au D2 étaient plus élevés, probablement en raison de la plus faible affinité de DBP pour 25(OH)D2 par rapport à 25(OH)D3 ., Fait intéressant, à la semaine 16, les souris nourries par D2 présentaient un nombre BV/TV et trabéculaire significativement plus élevé que les souris nourries à la vitamine D3. À la semaine 8, les souris D2 avaient une surface ostéoclaste/surface osseuse significativement plus élevée, une surface érodée/surface osseuse et un taux d’apposition minérale plus élevé que les souris D3. De plus, au cours de la semaine 8, la surface ostéoblastique/surface osseuse était plus élevée chez les femelles D2, mais pas chez les mâles D2 de la semaine 8. Les résultats de cette étude suggèrent que le 25(OH)D libre pourrait avoir un impact sur certains aspects de la fonction squelettique et peut-être un meilleur marqueur de l’état de la vitamine D dans ce contexte pour les souris., La question de savoir si le 25(OH)D libre est un biomarqueur utile pour la santé humaine est discutée plus loin dans ce chapitre.
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