facteurs pronostiques de l’Infection chronique active par le Virus D’Epstein-Barr

résumé

L’infection chronique active par le virus D’Epstein-Barr (VSee) est une maladie à mortalité et à morbidité élevées. Pour clarifier les facteurs pronostiques, une enquête nationale a été réalisée au Japon et les données de 82 patients répondant aux critères de la VSee ont été analysées. De ces 82 patients, 47 étaient vivants et 35 étaient déjà morts., L’analyse multivariée a révélé que la thrombobocytopénie et l’âge au début de la maladie étaient corrélés à la mortalité. La probabilité de survie à 5 ans était de 0,45 chez les patients plus âgés (âge de début, ⩾8 ans), de 0,94 chez les patients plus jeunes (p<.001), 0,38 pour les patients atteints de thrombocytopénie (numération plaquettaire < 12×10 4 plaquettes/µL au diagnostic) et 0,76 pour les patients sans thrombocytopénie (P=.01). En outre, les patients atteints d’une infection à lymphocytes T par EBV avaient des temps de survie plus courts que les patients atteints d’une infection à cellules tueuses naturelles (Probabilité de survie à 5 ans, 0.,59 vs 0.87, P & lt; div id= »c744da0ada »>.009). Les Patients atteints de VSee présentant une apparition tardive de la maladie, une thrombocytopénie et une infection par les lymphocytes T ont eu des résultats significativement moins bons

le virus D’Epstein-Barr (EBV) est un virus omniprésent; la plupart des personnes sont infectées par le VEB au début de l’âge adulte. L’infection primaire par le VEB est généralement asymptomatique, mais évolue parfois vers une mononucléose infectieuse, qui se résout spontanément après l’émergence d’une immunité spécifique au VEB . L’EBV provoque des infections chroniques chez des hôtes apparemment immunocompétents ., L’infection chronique active à EBV (CAEBV) se caractérise par des symptômes de type mononucléose infectieuse chroniques ou récurrentes qui persistent longtemps et par un schéma inhabituel d’anticorps anti–EBV . Les Patients atteints de VSee ont des charges virales élevées dans leur sang périphérique . La VSee est une maladie à mortalité élevée et à morbidité élevée avec des complications potentiellement mortelles . Des études récentes ont indiqué que l’expansion clonale des cellules T infectées par le VEB et des cellules NK joue un rôle central dans la pathogenèse du VSee

Les schémas thérapeutiques pour le VSee n’ont pas encore été établis., Des agents antiviraux ou immunomodulateurs, tels que l’acyclovir, le ganciclovir, la vidarabine, l’interféron-α et l’interleukine-2, ont été testés avec un succès limité chez les patients atteints de VSee. L’immunochimiothérapie qui implique l’étoposide, les stéroïdes et la cyclosporine A a été proposée Pour une utilisation chez les patients atteints de VSee Avancée , bien qu’aucune preuve n’ait été apportée sur l’efficacité de tels traitements. Récemment, un traitement réussi de la VSee par greffe allogénique de moelle osseuse a été rapporté . Cependant, la transplantation de cellules souches hématopoïétiques constitue un risque important pour les patients receveurs., Par conséquent, la transplantation n’est indiquée que chez les patients présentant un mauvais pronostic

le but de cette étude était de clarifier le pronostic et les facteurs pronostiques de la VSee, afin de faciliter de meilleurs choix de traitement. Nous avons effectué une enquête nationale sur la VSEBE au Japon et avons trouvé 82 patients qui répondaient aux critères de la VSEBE. Les données cliniques et de laboratoire ont été analysées et comparées entre les patients vivants et décédés atteints de VSee. En utilisant une analyse de régression multivariée, nous avons montré que l’âge au début de la maladie et la thrombocytopénie étaient associés au pronostic., En outre, nous avons démontré que les patients atteints d’une infection à lymphocytes T par EBV avaient des temps de survie plus courts que ceux atteints d’une infection à lymphocytes NK

Patients et méthodes

collecte de Donnéesen janvier 2001, un questionnaire élaboré par L’Association japonaise pour la recherche sur le Virus D’Epstein-Barr et les maladies apparentées a été envoyé à 953 départements d’Hématologie, de pédiatrie, de dermatologie et d’oto-rhino-laryngologie, afin d’évaluer le nombre de patients suspectés de VSee au Japon., Ces départements ont été choisis pour englober la majorité des établissements médicaux tertiaires où les patients atteints de VCEBV suivent un traitement. On a demandé aux répondants d’inclure à la fois les patients vivants et les patients décédés qui avaient reçu un diagnostic de VSee après 1990. Un total de 164 patients ont été signalés dans les retours des questionnaires primaires. Par la suite, un deuxième questionnaire portant sur des patients appariés et recherchant des données cliniques et de laboratoire détaillées a été envoyé à chaque service., Le deuxième questionnaire demandait des données sur les antécédents familiaux et médicaux, l’âge au début de la maladie, les signes, les symptômes, les complications, les données de laboratoire au diagnostic, les anticorps spécifiques au VEB, la charge virale, les cellules infectées par le VEB, la clonalité du VEB, le sérostat du virus de l’immunodéficience humaine (VIH), l’analyse des marqueurs de surface Les cellules infectées par le VEB ont été identifiées par réaction en chaîne quantitative par polymérase (PCR) ou par hybridation in situ à l’aide de cellules fractionnées ., Le fractionnement a été effectué soit par tri cellulaire électrique ou magnétique . La clonalité de L’EBV a été déterminée au moyen de Southern bloting, à l’aide d’une sonde à répétition terminale ., Un total de 118 patients (un taux de réponse efficace de 72%) jugés appropriés pour une étude plus approfondie ont été signalés

définition de casle vebea a été défini selon les critères suivants, qui ont été légèrement modifiés par rapport à ceux décrits ailleurs : (1) maladie-durée de 3 mois (maladie ou symptômes liés au VEB, y compris fièvre, hépatite persistante, lymphadénopathie étendue, hépatosplénomégalie, pancytopénie, uvéite, pneumonie interstitielle, hydroa vacciniforme et hypersensibilité aux piqûres de moustiques); (2) augmentation des quantités d’EBV ou des niveaux anormaux d’anticorps anti-EBV., Patient positif pour le facteur ⩾1 dans chaque catégorie à diagnostiquer avec CAEBV: détection de L’ADN EBV dans les tissus ou le sang périphérique par hybridation Southern blot; petites cellules positives à ARN 1 codées par EBV dans les tissus affectés ou le sang périphérique; > 102.,5 copies/µg D’ADN EBV dans les cellules mononucléaires du sang périphérique ; et des niveaux manifestement anormaux d’anticorps EBV; et (3) aucune preuve d’anomalies immunologiques antérieures ou d’une autre infection récente pouvant expliquer l’état observé

Tous les questionnaires ont été soigneusement examinés par les membres de L’Association japonaise de recherche sur le Virus D’Epstein-Barr, Les Patients chez lesquels la présence de VCEBV n’a pas pu être déterminée (36 patients) ont été exclus de l’analyse ultérieure, et un total de 82 patients ont été inclus dans cette étude

analyse Statistiquel’analyse statistique a été réalisée à l’aide du logiciel StatView (vers. 5.0; Institut SAS). Un test T de Student à 2 queues a été utilisé pour comparer les valeurs moyennes des données cliniques et de laboratoire pour chaque groupe. Pour l’analyse univariée, le test exact ou un test χ2 de Fisher a été utilisé pour comparer les variables catégorielles. Analyse de régression logistique a été utilisée pour l’analyse multivariée., La probabilité de survie a été estimée par la méthode de Kaplan-Meier. Les données concernant les patients ayant subi une transplantation de cellules souches hématopoïétiques ont été censurées au moment de la transplantation. Les différences entre les 2 groupes ont été soumises à un test log-rank. P <.05 a été considéré comme statistiquement significatif

résultats

Épidémiologieen tout, 82 patients atteints de VSee (42 patients de sexe masculin et 40 patients de sexe féminin) ont été inclus dans cette étude. L’âge au début de la maladie variait de 9 mois à 53 ans (moyenne, 11,3 ans)., Sur les 82 patients, 47 étaient encore en vie après 8 mois à 18 ans d’observation (moyenne, 6,4 ans). Trente – cinq patients (43%) étaient décédés après des périodes de survie allant de 5 mois à 12 ans après l’apparition de la VSee (moyenne, 4,3 ans). Les Causes de décès comprenaient des complications liées à la transplantation (n=7), un lymphome malin (n=6), des saignements/perforations du tube digestif (n=6), une insuffisance hépatique (n=3), un syndrome hémophagocytaire (n=3), une leucémie (n=2), une défaillance de plusieurs organes (n=2), un inconnu (n=2) et d’autres (n=4). Seize patients avaient subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques., Huit des 16 étaient en vie après 4 à 41 mois de rémission. Un patient a rechuté et est décédé peu de temps après. Les 7 autres patients sont décédés de complications liées à la transplantation, qui étaient définies comme des complications survenues dans les 60 jours suivant la transplantation et étaient considérées comme associées à la transplantation et non à la maladie elle-même. Les complications liées à la transplantation comprenaient la septicémie (n=2), la maladie veino-occlusive (n=1), la maladie du greffon contre l’hôte (n=1), la microangiopathie thrombotique (n=1), la pneumonie (n=1) et l’œdème pulmonaire (n=1)., Il n’y avait pas d’antécédents familiaux ou médicaux remarquables ou communs chez les patients atteints de VCEB

les titres d’anticorps liés au VEB ont été mesurés chez 81 patients. Les taux de positivité et les titres des anticorps sont indiqués dans le tableau 1. Tous les patients examinés étaient négatifs aux anticorps anti-VIH., Marqueur de Surface de l’analyse a été réalisée chez 74 patients: 3 patients avaient des CD4+ nombre de cellules (défini comme >70% de lymphocytes); 5 patients présentaient des cellules CD8+ compte (défini comme >50% de lymphocytes); et 15 patients présentaient des CD56+ nombre de cellules (défini comme >50% de lymphocytes). Les réponses des lymphocytes mitogènes ont été mesurées chez 34 patients, dont 32 (94%) présentaient des réponses dans la plage normale. La charge virale a été mesurée chez 60 patients par PCR quantitative ou hybridation in situ., Les données sur les charges virales dans le sang périphérique sont résumées dans le tableau 2. Tous les patients examinés présentaient des charges virales élevées et remplissaient le critère ⩾1, tel que décrit dans la définition de cas. Cependant, les valeurs de charge virale étaient variables et difficiles à comparer, car différentes méthodes analytiques ont été utilisées avec différentes sources d’échantillons. La clonalité de L’EBV a été analysée chez 54 patients, dont 41 (76%) étaient monoclonaux, 7 (13%) oligoclonaux et 6 (11%) polyclonaux., Les cellules infectées par le VEB étaient les suivantes: cellules T (n=38 patients), cellules NK (n=27), cellules B (n=2), cellules T et NK combinées (n=3), non classifiées (n=4) et non terminées (n=8). Bien que certains patients présentaient des lignées mixtes, en général, les patients pouvaient être divisés en 2 groupes: les patients atteints d’infection à cellules T (type de cellules T; n=38) et ceux atteints d’infection à cellules NK (type de cellules NK; n=27). Les 2 patients atteints d’une infection à cellules B présentaient les symptômes typiques et la progression de la VSee et remplissaient les critères de la maladie.,nce des anticorps associés au virus D’Epstein-Barr au diagnostic de l’infection

facteurs de risque de Mortalitéles 82 patients ont été divisés en patients vivants (n=47) et décédés (n=35), et les caractéristiques cliniques et de laboratoire de ces groupes ont été comparées., Les comparaisons des données de laboratoire au moment du diagnostic sont présentées dans le tableau 3. Les patients décédés avaient un nombre inférieur de globules blancs, de globules rouges et de plaquettes. Les patients vivants avaient des concentrations D’ge plus élevées que les patients décédés., différences dans les titres des transaminases sériques, de la lactate déshydrogénase et des anticorps liés à L’EBV entre les 2 groupes au moment du diagnostic

Nous avons également évalué les facteurs associés à la mortalité en utilisant des analyses univariées et multivariées., Tout d’abord, des complications potentiellement mortelles ont été étudiées. Bien que presque toutes les complications aient été significativement liées à un risque accru de mortalité par analyse univariée, l’analyse multivariée a indiqué que ulcère du tube digestif/perforation (odds ratio , 11,3; intervalle de confiance à 95%, 1,06–120; P=.02) et des complications cardiaques (anévrismes de l’artère coronaire ou myocardite; OR, 7,7; IC à 95–, 1,25-47,1; P=.02) étaient associés à la mort. Cependant, nous avons considéré que ces complications étaient inappropriées en tant que facteurs pronostiques, car elles se développent tardivement dans la maladie., En fait, l’ulcération/perforation du tube digestif est l’une des causes de décès les plus fréquentes chez les patients atteints de VSee. La pathogenèse de l’ulcère/perforation du tube digestif n’est pas claire et peut être hétérogène., Chez 1 patient présentant un ulcère jéjunal et une perforation, les résultats pathologiques ont montré que les lymphocytes T infectés par le VEB avaient infiltré la lamina propria de la muqueuse, ce qui indique l’invasion directe des cellules infectées par le VEB

ensuite, nous avons évalué les facteurs qui étaient présents au moment du diagnostic ou qui n’ont pas changé par la suite, notamment les signes et symptômes majeurs, les données de laboratoire au diagnostic, l’âge au début de la maladie, les anticorps spécifiques au VEB, les cellules infectées par le VEB, la clonalité du VEB et le type HLA., L’analyse univariée a montré que le dysfonctionnement hépatique, la thrombocytopénie, la fièvre, la splénomégalie, l’anémie et l’âge d’apparition de la maladie étaient significativement corrélés à un risque accru de mortalité (tableau 4). Les Patients atteints d’infections des lymphocytes T avaient tendance à avoir de moins bons pronostics. D’autre part, les patients qui avaient une infection des cellules NK et une hypersensibilité aux piqûres de moustiques avaient généralement de meilleurs résultats. Fait intéressant, la monoclonalité de L’EBV n’était pas corrélée à un risque accru de mortalité., Les 6 facteurs associés à la mortalité par analyse univariée ont été analysés plus avant par analyse de régression logistique multivariée.,mortalité liée à la ction

Probabilité de survivaleles probabilités de survie de 82 patients atteints de VSee sont présentées à la figure 1a., Les taux de survie ont été comparés entre les patients qui avaient ou n’avaient pas les facteurs de risque identifiés dans l’analyse multivariée. Dans la comparaison des âges au début de la maladie, « 8 ans” a été choisi comme seuil entre les groupes les plus jeunes et les plus âgés, car les différences les plus importantes dans les taux de survie à 5 ans se sont produites à ce niveau. De même, 12×10 4 plaquettes / µL a été choisi comme seuil pour les comparaisons de la numération plaquettaire. Les Patients présentant une apparition tardive (âge d’apparition-8 ans) avaient une durée de survie significativement réduite (figure 1B). La probabilité de survie à 5 ans était de 0,45±0.,09 pour les patients plus âgés et 0,94±0,04 pour les patients plus jeunes. Les Patients atteints de thrombocytopénie (numération plaquettaire < 12×10 4 plaquettes/µL) ont également eu des temps de survie significativement plus faibles (figure 1C). Nous avons récemment rapporté les résultats d’une étude à petite échelle dans laquelle les patients atteints de VVAE de type lymphocyte T avaient des temps de survie inférieurs à ceux atteints de vvae de type lymphocyte NK . Pour confirmer ce résultat, les probabilités de survie ont été comparées entre les patients atteints de VVAE de type lymphocyte T et de type lymphocyte NK (figure 1D)., Encore une fois, la survie des patients atteints de VVAE de type lymphocyte T était significativement plus faible que celle des patients atteints de vvae de type lymphocyte NK

Discussion

Il s’agit de la deuxième enquête nationale sur la VEBEE à avoir été menée au Japon. La première enquête, réalisée en 1989 et rapportée par Ishihara et al. , se composait seulement des cas de CAEBV qui se sont produits chez les enfants. Cette enquête a décrit les caractéristiques cliniques et de laboratoire de la VSee et a montré que la maladie avait une mortalité et une morbidité élevées avec des complications potentiellement mortelles., La présente (deuxième) enquête comprenait des cas d’infection par la VCEE qui avaient été diagnostiqués après 1990 et comprenait des cas de VCEE chez les enfants et les adultes. Les caractéristiques cliniques de CAEBV ont changé au cours de la décennie qui s’est écoulée entre ces 2 enquêtes, ce qui est probablement le résultat d’une augmentation de la sensibilité de détection. En effet, la prévalence des principaux signes et symptômes dans cette enquête diffère quelque peu de la première enquête., Récemment, des cas de VSee ont été signalés qui n’impliquaient pas d’organes majeurs et dans lesquels seuls des symptômes cutanés, tels qu’une hypersensibilité aux piqûres de moustiques ou des éruptions de type hydroa vacciniforme, ont été observés . Il semble que les récents développements dans la détection des génomes viraux et la quantification de la charge virale aient élargi notre compréhension de la maladie

la pathogenèse du VSee n’est pas claire. Cependant, il existe de plus en plus de preuves que l’expansion clonale des cellules T ou NK infectées par le VEBB peut être associée au développement du VEBAE ., Nous avons récemment montré que la majorité des patients atteints de VSee avaient le type de cellules T ou NK et que ces 2 types ont des caractéristiques cliniques et de laboratoire différentes . La maladie de type lymphocytaire T était caractérisée par de la fièvre et des titres élevés d’anticorps liés au VEB, tandis qu’une hypersensibilité aux piqûres de moustiques et des concentrations élevées d’ge ont été observées chez les patients atteints de maladie de type lymphocytaire NK ., Des concentrations élevées d’ge et une forte prévalence d’hypersensibilité aux piqûres de moustiques ont été observées chez les patients vivants dans cette étude, ce qui reflète apparemment le pronostic plus favorable des patients de type cellule NK

il reste difficile de savoir si ces 2 manifestations de la maladie représentent des entités différentes ou semblent simplement être différentes en raison Néanmoins, l’expansion des cellules T ou NK infectées par le VEBB peut être cruciale pour la pathogenèse de la VSee , car la grande majorité des patients atteints de VSee appartiennent à la catégorie des cellules de type T ou NK., Il est intéressant de noter que de nombreux articles concernant la VCEBV sont originaires du Japon. Les antécédents génétiques des japonais peuvent être associés aux fonctions des lymphocytes spécifiques au virus ou non spécifiques qui permettent l’expansion des cellules T ou NK infectées par le VEB. Il convient de noter que le syndrome hémophagocytaire associé au VEB, dans lequel l’infection par le VEB des lymphocytes T joue un rôle central , a été fréquemment signalé en Asie de l’est . D’autre part, la VSee dans l’hémisphère occidental peut ne pas toujours être associée à l’expansion des cellules T ou NK infectées par le VEB., La VEBEE dans l’hémisphère occidental est généralement plus douce que la VEBEE au Japon . La VEBEE au Japon peut être une entité différente de la VEBEE en Occident; si tel est le cas, il serait préférable d’appeler la maladie Japonaise « infection chronique sévère active par le VEBE” ou « maladie lymphoproliférative à cellules T/NK associées au vebe”

les types de traitement administrés pourraient avoir un certain effet sur l’issue de la maladie. Cependant, de nombreux traitements ont été administrés à chaque patient dans la présente étude; ces schémas n’ont pas été normalisés, car cette étude a été réalisée dans plusieurs centres et de manière rétrospective., Par conséquent, nous n’avons pas pu analyser les types de traitement utilisés sur les patients dans cette étude. Pour ce qui est de la mortalité des patients atteints de VSee, nous avons identifié plusieurs facteurs de risque qui ont été déterminés au moment du diagnostic ou qui n’ont pas changé par la suite. Cette information est particulièrement importante dans la sélection de traitements spécifiques. La transplantation de cellules souches hématopoïétiques, qui serait efficace dans le traitement de la VSee, constitue un risque important pour le patient. En effet, 7 des 16 patients ayant subi une transplantation sont décédés de complications liées à la transplantation., Les Patients atteints de VSee peuvent présenter un risque plus élevé de complications liées à la transplantation, car ils souffrent souvent d’une défaillance de plusieurs organes et de complications potentiellement mortelles . En ce qui concerne les complications liées à la transplantation, la maladie veino-occlusive est très préoccupante, car la plupart des patients atteints de VSee ont une hépatite chronique, comme le montre cette étude. Néanmoins, les patients présentant un mauvais pronostic ont besoin de thérapies agressives pour réduire ou éliminer les cellules T ou NK infectées par le VEB. La transplantation de cellules souches hématopoïétiques est devenue beaucoup plus sûre ces dernières années., En outre, le résultat de la transplantation pourrait s’améliorer si la procédure était mise en œuvre avant que l’état du patient ne se détériore. À partir de nos données, nous proposons que des traitements agressifs, tels que la transplantation de cellules souches hématopoïétiques, soient envisagés pour les patients présentant les caractéristiques suivantes: âge au début de la maladie-8 ans, infection des cellules T ou thrombocytopénie (numération plaquettaire <12×10 4 plaquettes/µL)., En outre, l’ulcère/perforation du tube digestif et les complications cardiaques sont des facteurs de risque de mortalité, bien qu’au moment où ces complications deviennent apparentes, il pourrait être trop tard pour formuler des stratégies de traitement. Pour confirmer l’efficacité de la transplantation et établir des régimes de conditionnement plus sûrs, des études prospectives sont nécessaires dans lesquelles des populations plus importantes de patients atteints de VCEBV sont évaluées

Remerciements

Nous remercions Stephen E. Straus (National Institutes of Health) pour la lecture critique du manuscrit., Nous sommes reconnaissants à tous les cliniciens qui ont aimablement fourni des données cliniques et de laboratoire pour les patients