glucagon-Like Peptide-1
Le GLP-1, sous des formes moléculaires (7-37) et (7-36amide), est libéré du proglucagon via un traitement post-traductionnel et sécrété par les cellules endocrines intestinales de manière dépendante des nutriments. Bien que les cellules l entéroendocrines soient réparties sur toute la longueur du tractus gastro-intestinal, le plus grand nombre de cellules L se trouvent dans l’iléon terminal et le côlon proximal., L’augmentation rapide du plasma GLP-1 après l’ingestion d’aliments a suscité l’intérêt pour l’existence d’une boucle proximale-distale, par laquelle les nutriments entrant dans le duodénum et le jéjunum proximal déclenchent des signaux endocriniens et/ou neuraux qui activent la sécrétion de GLP-1 de l’intestin grêle distal. Des études chez le rat ont identifié GIP comme un composant putatif d’un tel système de signalisation., Les mécanismes de signalisation spécifiques utilisés par les nutriments pour la stimulation directe et indirecte de la sécrétion de GLP-1 chez l’homme ne sont pas complètement compris, cependant les cellules L expriment un grand nombre de récepteurs de détection des nutriments, permettant une stimulation directe de la sécrétion des cellules L.170 la biguanide metformine améliore rapidement la sécrétion de GLP-1 chez les rongeurs et les humains et régule les récepteurs d’incrétine des îlots par des mécanismes nécessitant le récepteur alpha activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPARa).,171 L’Ingestion de graisse favorise la sécrétion de cholécystokinine et de GLP-1 chez l’homme, et l’augmentation des taux plasmatiques de GLP-1 est abolie par la co-administration du dexloxiglumide, antagoniste du récepteur de la cholécystokinine.172
La régulation de la bioactivité du GLP-1 dépend dans une large mesure du taux de dégradation et de clairance du GLP-1. Le GLP-1 et le GLP-2 contiennent tous deux un résidu d’alanine en position 2, ce qui rend ces molécules substrats pour l’inactivation enzymatique par la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)., Le DPP-4 exprimé localement dans l’intestin proximal aux sites de synthèse du GLP-1, clive le GLP-1 circulant pour donner du GLP-1 (9-37/9-36amide).173 bien que le GLP-1 (9-37/9-36amide) présente une faible affinité de liaison pour le récepteur du GLP-1 et soit théoriquement un antagoniste circulant de L’action du GLP-1, la perfusion de GLP-1(9-36amide) a de modestes effets indépendants de l’insuline sur la tolérance au glucose et la sécrétion d’insuline chez les sujets humains.,174,175 néanmoins, une quantité importante d’immunoréactivité totale du GLP-1 circule sous forme de GLP-1 (9-37/9-36amide), et les analyses qui ne font pas de distinction entre le GLP-1 intact et le GLP-1 clivé (9-37/9-36amide) surestiment les concentrations circulantes de GLP-1 bioactif. Des études plus récentes indiquent que L’administration pharmacologique de GLP-1(9-36) ou de son produit de clivage GLP-1(28-36) améliore la fonction cardiaque dans les études précliniques176,177 et inhibe la production hépatique de glucose chez les rongeurs et les sujets humains obèses, éventuellement par des actions ciblant les mitochondries.,178
en raison de l’inactivation rapide du GLP-1 médiée par la DPP–4 et de la clairance rénale, la t½ du GLP-1 bioactif intact circulant est très courte, généralement inférieure à 1 minute. Ces résultats ont favorisé les efforts visant à développer de puissants agonistes du récepteur GLP-1 (GLP-1R) à action prolongée résistants à l’inactivation médiée par la DPP-4. De multiples inhibiteurs de L’enzyme DPP-4 ont également été développés pour réduire le glucose chez les sujets atteints de diabète de type 2.,
Le GLP-1 contrôle l’excursion glycémique postprandiale par stimulation de la sécrétion d’insuline glucose-dépendante et par inhibition de la sécrétion de glucagon et de la vidange gastrique (Fig. 34-2). Les agonistes du GLP-1R régulent également la croissance et, dans une moindre mesure, le développement du pancréas endocrinien chez les rongeurs.L’activation du récepteur 179 GLP-1 favorise la survie cellulaire dans les cellules β via des niveaux accrus d’AMP cyclique, conduisant à L’activation de CREB, à une activité améliorée de L’IRS-2 et, en fin de compte, à l’activation de L’Akt., GLP-1 stimule également la sécrétion IGF-2, qui augmente la survie de cellules et favorise la compétence de glucose de cellules de β par le récepteur IGF-1.180 chez les jeunes animaux, l’activation du récepteur GLP-1 Augmente la masse des cellules β et favorise la résistance aux lésions des cellules β, mais ces actions sont diminuées ou absentes chez les rongeurs plus âgés. Physiologiquement, la perte de l’action de signalisation endogène du récepteur GLP– 1 chez les souris Glp1r–/ – entraîne des défauts dans la formation de grands îlots et une sensibilité accrue aux lésions apoptotiques.,181 bien que l’on continue d’explorer avec enthousiasme l’utilisation des agonistes du GLP-1R en association avec l’insuline dans le traitement du diabète de type 1, une telle utilisation reste à l’étude à l’heure actuelle.
L’Inhibition de la vidange gastrique explique une partie importante des actions hypoglycémiantes aiguës du GLP-1, en particulier chez les patients atteints de diabète de type 1., Les Sensations de satiété accrue, de nausée et de diminution de l’appétit sont courantes après la perfusion de GLP-1 chez les sujets humains182,et le GLP-1 diminue probablement l’appétit par les effets centraux sur les noyaux impliqués dans l’alimentation et, dans une moindre mesure, par les effets périphériques sur la vidange gastrique. Le GLP – 1 réduit également la sécrétion intestinale de chylomicron chez les rongeurs et chez l’humain183,184 résultats reproduits chez les diabétiques humains après l’administration d’agonistes du GLP-1R ou d’inhibiteurs de la DPP-4.,185
Le GLP-1 exerce ses actions par l’intermédiaire d’un récepteur couplé aux protéines G structurellement apparenté à la superfamille des récepteurs glucagon / sécrétine.186 GLP-1 transduit son signal par L’AMP cyclique et les voies dépendantes du calcium. Bien qu’il s’agisse d’un gène candidat potentiel pour le diabète, le récepteur GLP-1 (GLP1R) localisé dans le 6p21 humain n’a pas été associé à un lien avec les familles atteintes de diabète de type 2. De même, aucune mutation du GLP1R n’a été identifiée chez les personnes diabétiques, et aucune mutation activatrice du GLP1R n’a été décrite chez les sujets humains.,
La preuve de l’importance du GLP-1 dans le contrôle du glucose provient d’études utilisant des antagonistes du GLP-1. La perfusion d’exendin (9-39) chez le rat ou l’homme augmente la glycémie en association avec une diminution relative des taux d’insuline.187,188 de même, l’immunoneutralisation de L’activité GLP-1 a augmenté les excursions glycémiques liées au jeûne et aux repas chez les babouins.189 de plus, les souris Glp1r – / – présentent une intolérance au glucose, avec des anomalies de la glycémie à jeun et postprandiale et des niveaux inférieurs à la normale d’insuline stimulée par le glucose.190
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