Hypodontie humaine familiale-tout est-il dans les gènes?

hypodontie non syndromique

l’hypodontie non syndromique est de loin la forme la plus courante d’absence congénitale de dents et peut impliquer un nombre variable de dents. On le voit plus souvent dans la dentition secondaire, mais dans les rares cas de dents primaires manquantes qui se produisent, il y a souvent une forte tendance à l’absence de dents supplémentaires dans les dents secondaires., L’anodontie (OMIM #206780) représente la forme la plus grave d’hypodontie non syndromique, mais elle est extrêmement rare en l’absence de maladie génétique accompagnante20,tandis que l’oligodontie (OMIM #604625) n’est observée qu’à un niveau d’environ 0,25% au sein des populations européennes.21,22 le type d’hypodontie incisive-prémolaire le plus localisé n’affecte qu’une ou quelques dents (OMIM #106600), mais se produit plus fréquemment chez environ 8% de la population.7 au sein de ces entités cliniques, certaines dents ne se développent pas plus souvent que d’autres., Les troisièmes molaires sont la dent la plus souvent absente dans la dentition, avec au moins une absente dans quelque chose jusqu’à 20-30% de la population. Viennent ensuite, chez les Européens, la deuxième prémolaire mandibulaire, l’incisive latérale maxillaire et les prémolaires (environ 2%) et l’incisive centrale mandibulaire (0,2%).23 l’absence de dents canines, de premières molaires et de deuxièmes molaires est extrêmement rare dans l’hypodontie;24 si ces dents sont manquantes, elle est généralement observée en association avec des formes sévères d’oligodontie syndromique.,

gènes candidats

Si les gènes sont si importants pour contrôler le développement des dents, que savons-nous des candidats potentiels dans le génome humain? Comme pour de nombreux aspects du développement des mammifères, la souris est devenue l’un des principaux organismes modèles pour l’étude de ces processus embryonnaires et une foule de gènes, codant des membres de nombreuses familles de protéines, sont exprimés au cours du développement de la dent de souris.1,3,25 la délétion ciblée dans de nombreux gènes de ce type chez les souris knockout peut perturber la formation des dents., Ces données ont fourni un point de référence dans la recherche de gènes candidats pouvant jouer un rôle dans l’étiologie des formes humaines d’hypodontie.26 en particulier, deux gènes codant des membres de familles de facteurs de transcription ont attiré une attention considérable en raison de leur rôle dans le développement des dents murines.,

Msx1 (segment musculaire homeobox) est un membre d’une sous-famille distincte de gènes homeobox, qui s’exprime dans des régions spatialement restreintes de la tête au cours du développement précoce, se localisant dans des régions de tissu conjonctif embryonnaire condensé ou d’ectomesenchyme dans le germe dental27,28 (Fig. 2). De plus, l’analyse de souris dépourvues d’un gène Msx1 fonctionnel révèle que tout développement dentaire s’arrête au stade du bourgeon.29 ces résultats démontrent que chez la souris au moins, Msx1 est essentiel pour une odontogenèse normale., Pax9 code un membre d’une autre famille de protéines de facteur de transcription, caractérisée par la présence d’un domaine de boîte appariée liant L’ADN. Chez l’embryon de souris, Pax9 est également exprimé dans le compartiment mésenchymateux prospectif des dents en développement30 (Fig. 2) et est essentiel au cours des stades ultérieurs du développement dentaire; les souris présentant des mutations ciblées dans Pax9 présentent également un arrêt dentaire au stade du bourgeon.31 ces deux gènes sont donc d’excellents candidats pour les formes humaines d’hypodontie et ont fait l’objet d’un examen approfondi au sein des pedigrees humains affectés par la perte de dents non syndromique.,

Au stade de bourgeon du développement dentaire, Pax9 et Msx1 sont exprimés dans le composant ectomésenchymateux du germe dentaire, de la papille dentaire et du follicule., Ces domaines d’expression correspondants sont compatibles avec les preuves biochimiques d’interaction entre ces deux protéines dans la dent en développement

MSX1

en accord avec le phénotype de la souris, des mutations dans le gène MSX1 humain ont été associées à des oligodonties12,32 avec la forme incisive-prémolaire plus commune de l’hypodontie familiale sont moins fréquents.,7,35 la relation entre MSX1 et l’hypodontie incisive-prémolaire familiale a été initialement étudiée dans cinq familles finlandaises, avec un total de 20 individus affectés; mais aucun lien n’a été identifié.7 Cependant, ces résultats n’ont pas exclu qu’un défaut de MSX1 soit associé à d’autres formes d’hypodontie et l’analyse d’une famille affectée par l’oligodontie a identifié un locus causal sur le chromosome 4P où réside le gène MSX1.L’analyse de la séquence 12 a démontré une mutation missense dans une région critique de la protéine MSX1 chez tous les membres de la famille touchés., Cette protéine s’est ensuite avérée inactive in vivo et l’haploinsuffisance a conclu à la cause probable du phénotype.36 une mutation frameshift dans MSX1 a été identifiée dans une famille démontrant une hypodontie non syndromique avec l’absence de toutes les deuxièmes prémolaires et des incisives centrales mandibulaires.37 D’autres études ont également démontré un rôle de MSX1 dans l’étiologie de certaines formes d’hypodontie syndromique., Une famille hollandaise présentant diverses combinaisons de fente labiale, de fente palatine et d’agénésie dentaire a été identifiée avec une mutation non-sens dans l’exon 133 et une autre mutation non-sens s’est avérée responsable du syndrome de Witkop (OMIM #189500), une forme autosomique dominante de dysplasie ectodermique impliquant une dysplasie des ongles et un nombre variable de dents permanentes et/ou primaires congénitales manquantes.,34

PAX9

un certain nombre de mutations38,39,40,41,42,43 et des polymorphismes dans la région du promoteur amont 44 du gène humain PAX9 ont été identifiés en association avec des formes variables d’oligodontie, qui affectent particulièrement la dentition molaire. Une famille présentant une hypodontie de la plupart des molaires permanentes et une absence variable de secondes prémolaires et d’incisives mandibulaires a été identifiée à l’origine avec une seule insertion de base qui a produit une mutation de décalage de trame et une terminaison prématurée de la protéine PAX9.,38 de manière significative, cette mutation modifie la séquence d’acides aminés dans la région hautement conservée (boîte appariée) du gène, produisant une liaison réduite à l’ADN de la protéine mutante.45 cependant, une autre mutation d’insertion par décalage de trame en dehors de cette région peut également produire une hypodontie.40 d’autres mutations simples de la paire de base chez PAX9 ont depuis été identifiées en association avec l’hypodontie molaire, y compris nonsense39 et missense;41 en plus d’une grande insertion de 288 paires de base.,41 fait intéressant, bien que le développement des dents molaires semble être particulièrement sensible aux altérations de la fonction PAX9, une mutation PAX9 a également été associée à une forme non familiale d’oligodontie affectant les troisièmes molaires, les prémolaires et certaines incisives.42 l’Haploinsuffisance de PAX9 semble être la cause sous-jacente de l’hypodontie chez ces pedigrees affectés, une constatation renforcée par l’identification d’un père et d’une fille rares affectés par une hypodontie molaire primaire et permanente complète avec une délétion d’une copie de leur gène PAX9.46

MSX1 et PAX9?,

en plus de l’analyse mutationnelle et de l’identification des gènes candidats, les biologistes tentent maintenant de comprendre certaines des interactions moléculaires sous-jacentes à l’échec du développement dentaire. Il existe maintenant des preuves suggérant que PAX9 et MSX1 interagissent au cours de l’odontogenèse à la fois au niveau des gènes et des protéines. Des indices de cette relation sont présents chez la souris; l’expression de ces gènes co-localise dans la dent en développement (Fig., 2), l’odontogenèse s’arrête au stade du bourgeon chez les deux souris knockouts29, 31 et ce phénotype s’accompagne également d’une réduction marquée de l’expression du gène codant la protéine morphogénétique osseuse 4 (Bmp4) chez les deux lignées de souris. Bmp4 code une molécule de signalisation ayant un rôle clé lors de la transition du germe dentaire du stade bourgeon au stade cap.28,47 la preuve initiale d’une interaction chez l’homme provient d’une étude épidémiologique génétique48 et a depuis été confirmée par des analyses biochimiques; le mammifère Pax9 est capable de former une association physique avec Msx1.,49 cette interaction prend la forme d’un complexe protéique hétérodimérique, qui améliore la capacité de Pax9 à activer à la fois L’expression des gènes Msx1 et Bmp4 pendant le développement dentaire. Il est important de noter que la simulation d’une mutation Pax9 connue n’a pas la capacité d’activer la transcription de ces gènes cibles, même si une interaction physique avec Msx1 se produit toujours.49

AXIN2

l’identification d’une famille finlandaise de quatre générations affectée par l’oligodontie autosomique dominante a récemment fourni un aperçu assez inattendu de la génétique de la perte héréditaire de dents., Au sein de cette famille, 11 membres ont été identifiés comme dépourvus d’au moins huit dents permanentes et, de manière assez surprenante, une étude plus approfondie de ce pedigree a suggéré que parmi ces individus atteints d’oligodontie, un risque important de développer une néoplasie colorectale était également présent.50 l’analyse de liaison de ce pedigree a permis d’identifier une région candidate sur le chromosome 17, qui contenait environ 80 gènes, parmi lesquels se trouvait un gène appelé AXIN2 (Axis inhibition protein-2)., AXIN2 a été sélectionné comme un gène candidat puissant pour cette maladie pour plusieurs raisons: sa position dans cette région chromosomique particulière, une association précédemment identifiée avec le carcinome colorectal et le fait QU’AXIN2 est également un régulateur connu de la voie de signalisation Wnt. La famille de protéines sécrétées par Wnt fait partie d’une grande famille de molécules de signalisation qui jouent un rôle important au cours du développement embryonnaire et dont l’expression est limitée au niveau régional dans la dent.,51 La Suppression de la transduction du signal Wnt chez les souris mutantes ou la surexpression dans les explants de mâchoire de type sauvage peuvent inhiber le développement des dents.52,53 de manière cruciale, lors d’une analyse de séquence plus poussée, tous les membres de la famille affectés dans ce pedigree ont eu une transition nucléotidique dans l’exon 7 D’AXIN2, ce qui a produit une mutation non-sens et une terminaison prématurée de la protéine codée.50 plusieurs nouveaux polymorphismes ou variantes D’AXIN2 ont depuis été identifiés, qui, lorsqu’ils sont présents, comportent également un risque accru d’agénésie dentaire pour l’individu.54