Infections multirésistantes à Pseudomonas aeruginosa: difficiles à traiter, mais espoir à l’Horizon?

Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) est un bacille aérobie à gram négatif que l’on trouve partout dans le sol, les plantes et les réservoirs d’eau des hôpitaux, y compris les douches, les éviers et l’eau de toilette.,1 un rapport récent du National Healthcare Safety Network, résumant les infections associées aux soins de santé dans 4515 hôpitaux américains de 2011 à 2014, a rapporté être le sixième agent pathogène nosocomial le plus commun dans l’ensemble et le deuxième agent pathogène le plus commun dans la pneumonie associée au ventilateur (VAP) dans les hôpitaux américains.2 à l’échelle nationale, on a constaté que P. aeruginosa présentait une résistance ou une sensibilité intermédiaire à au moins 1 carbapénème dans 19,3% (4365/22 593) des isolats,une résistance à au moins 1 aminoglycosides dans 9,7% (2631/27 197) des isolats, une résistance au céfépime ou à la ceftazidime dans 10.,3% des isolats (2763/26,772) résistants à au moins 1 fluoroquinolone dans 21,6% (5808/26,897) des isolats, résistants à la pipéracilline/tazobactam dans 10,0% (2378/23,662) des isolats et multirésistants (MDR) dans 14,2% (3871/27, 289) des isolats if.3

Ce niveau élevé de résistance est attribuable aux multiples mécanismes de résistance intrinsèque que P. aeruginosa peut exprimer, y compris la production de bêta-lactamase, la résistance à l’efflux et à la porine, et la modification du site cible.,4 ces mécanismes sont souvent présents en combinaison, ce qui rend inefficace une large gamme d’antibiotiques contre un isolat de P. aeruginosa donné. La production d’enzymes bêta-lactamases représente 1 des mécanismes de résistance les plus importants utilisés par P. aeruginosa. La bêta-lactamase AmpC chez P. aeruginosa est une bêta-lactamase à médiation chromosomique qui est naturellement induite par la présence de certaines bêta-lactamines et inhibiteurs de bêta-lactamines, conférant une résistance naturelle aux pénicillines et aux céphalosporines de niveau inférieur.,5 Bien que L’induction de la bêta-lactamase AmpC confère une résistance à un certain nombre d’antibiotiques bêta-lactamines, c’est l’hyper production, ou « dérépression”, de L’AmpC par mutation chromosomique, qui confère une résistance à un certain nombre d’agents antipseudomonaux, tels que la pipéracilline/tazobactame.6

Pour P., aeruginosa pour acquérir une résistance à des agents tels que les carbapénèmes et le céfépime, d’autres mécanismes de résistance sont généralement présents en combinaison avec une hyper production de bêta-lactamase AmpC, tels que la surexpression des pompes d’efflux (carbapénèmes), la production d’autres bêta-lactamases ou la régulation à la baisse de la production de porine (carbapénèmes et céfépime).5 Enfin, P. aeruginosa peut exprimer une résistance aux antibiotiques non bêta-lactamines par la modification de la cible antibiotique. Les 2 classes d’antibiotiques les plus importantes sensibles à ce mécanisme de résistance sont les fluoroquinolones et les aminoglycosides.,4

BUT mais, il y a de l’espoir à l’HORIZON?

Deux agents récemment approuvés offrent une activité significative contre les infections à P. aeruginosa multirésistantes. En outre, 2 agents dans les essais de phase 2/3 peuvent étendre davantage l’armamentarium. Le tableau décrit le stade de développement de ces 4 agents, le mécanisme d’activité accrue de ces agents contre P. aeruginosa et la puissance in vitro des agents. Notamment, 1 agent nouvellement approuvé (méropénem-vaborbactam) et plusieurs agents en développement (aztréonam-avibactam, finafloxacine, plazomicine) ont généralement une activité contre le P., aeruginosa mais offrent peu d’activité supplémentaire contre les isolats MDR. Ci-dessous, nous discutons des données cliniques disponibles pour les agents récemment approuvés.

AGENTS récemment approuvés avec une activité accrue contre P. AERUGINOSA

Ceftazidime-Avibactam

essais cliniques

en 2015, LA FDA a approuvé le ceftazidime-avibactam pour le traitement des infections intra-abdominales compliquées (cIAIs) en association avec le métronidazole et les infections urinaires compliquées (cUTIs), y compris la pyélonéphrite, chez les patients adultes. La dose approuvée par la FDA pour les deux indications est de 2.,5 grammes toutes les 8 heures chez les patients présentant une clairance de la créatinine supérieure à 50 mL/ minute. Dans les essais de phase 3 cIAI, le ceftazidime-avibactam a montré des taux de guérison d’au moins 90% pour les infections à P. aeruginosa sensibles à la ceftazidime et résistantes à la ceftazidime, sans différence statistiquement significative observée par rapport au bras méropénem.7,8

dans les essais cUTIs de phase 3, P. aeruginosa a été isolé rarement (~5% des isolats), avec des taux de réponse microbiologique pour les infections à P. aeruginosa similaires entre les bras ceftazidime/avibactam et doripénème.,9 REPRISE était un essai de phase 3 dirigé contre les agents pathogènes qui a spécifiquement inclus des patients atteints d’entérobactéries résistantes à la ceftazidime et de P. aeruginosa cUTIs et cIAIs.10 pour les cUTIs dus à P. aeruginosa, la réponse microbiologique était respectivement de 79% et 60% avec ceftazidime/avibactam et le meilleur traitement disponible (le plus souvent un carbapénème). Deux patients de l’étude ont présenté un cIAIs dû à P. aeruginosa (1 dans chaque bras de traitement); les deux ont eu une réponse microbiologique favorable. REPRVE était un essai de phase 3 récemment terminé comparant la ceftazidime / avibactam au méropénème pour la pneumonie nosocomiale.,11 le deuxième agent pathogène à Gram négatif le plus fréquent était P. aeruginosa, isolé chez environ 30% des patients. La ceftazidime / avibactam a démontré une non-infériorité par rapport au méropénème pour le critère principal de guérison clinique chez tous les patients (l’analyse par agent pathogène n’est pas encore disponible).

expérience pour P. aeruginosa MDR

Une série de cas a décrit le traitement réussi de 2 patients atteints d’infections à P. aeruginosa extrêmement résistantes aux médicaments (XDR) en utilisant la combinaison de ceftazidime / avibactam et de colistine. Le premier patient avait XDR P., bactériémie aeruginosa avec embolies septiques aux poumons. Le deuxième patient présentait une sinusite et une méningite à P. aeruginosa. Les deux patients ont déjà été traités par méropénem en association avec la colistine, sans amélioration clinique, avant d’être traités par ceftazidime/avibactam à 2,5 g/8 h plus colistine à 2 MU/8 h. Les deux patients ont démontré une résolution clinique et radiologique avec ceftazidime/avibactam. ,12

Ceftolozane-Tazobactam

essais cliniques

Le CEFTOLOZANE-Tazobactam a été approuvé PAR LA FDA en 2014, peu avant que le ceftazidime-avibactam ne soit approuvé pour les mêmes indications. La dose approuvée par la FDA pour les deux indications est de 1,5 g/8 h chez les patients présentant une clairance de la créatinine supérieure à 50 mL/minute. Dans L’essai ASPECT-cIAI de phase 3, le ceftolozane / tazobactam plus le métronidazole ont démontré la non-infériorité au méropénème dans le critère principal du taux de guérison clinique au test de la visite de guérison; pour les infections dues à P., aeruginosa en particulier, les taux de guérison clinique étaient de 100% avec le ceftolozane / tazobactam et de 93,1% avec le méropénème.13 dans L’essai ASPECT-cUTI de phase 3, le ceftolozane/tazobactam a été étudié contre la lévofloxacine; dans les infections dues à P. aeruginosa en particulier, l’éradication microbiologique était plus élevée avec le ceftolozane / tazobactam (85,7%) par rapport à la lévofloxacine (58,3%), bien que des conclusions statistiques n’aient pas pu être tirées sur la base du petit échantillon.,14 un essai de phase 3 sur la pneumonie nosocomiale est en cours (NCT02070757), au cours duquel le ceftolozane/tazobactam sera étudié à une dose plus élevée de 3 g/8 h et les patients du bras comparateur recevront du méropénem.

expérience pour MDR P. aeruginosa

l’expérience clinique avec le ceftolozane / tazobactam pour MDR P. aeruginosa a été décrite dans plusieurs séries de cas et études rétrospectives, principalement avec la pneumonie. Dans un examen rétrospectif de 21 patients traités par ceftolozane/tazobactam pour des infections à MDR P. aeruginosa (86% avec pneumonie), le taux de succès clinique était de 71%., L’émergence d’une résistance au ceftolozane / tazobactam a été observée chez 3 patients et s’est produite aussi rapidement que 8 jours après le traitement.15 Dans un examen rétrospectif de 12 patients atteints d’infections à MDR P. aeruginosa, le traitement de récupération par ceftolozane/tazobactam a entraîné une éradication microbiologique dans les 30 jours chez 83% des patients. Cependant, 2 de ces patients ont par la suite développé P. aeruginosa résistant au ceftolozane/tazobactam, dont 1 a connu une récidive clinique.,16 dans une autre série de cas de 3 patients, le ceftolozane / tazobactam a été utilisé avec succès dans le traitement de la VAP associée aux soins de santé et secondaire à MDR P. aeruginosa. Tous les patients avaient déjà été traités par méropénem ou ciprofloxacine, et tous les isolats étaient sensibles au ceftolozane/tazobactam avec une concentration inhibitrice minimale (CMI) de 1 mcg/mL ou moins. Le Ceftolozane / tazobactam a été administré à 3 g / 8 h et les 3 patients ont été guéris par éradication microbiologique.,17 bien que les données soient plus limitées, le ceftolozane/tazobactam a également été utilisé dans le traitement des infections du sang18,19, de la peau et des tissus mous20,21, de l’ostéomyélitie22, du pseudoanérysme mycosique23, d’une infection par un dispositif d’assistance ventriculaire gauche24 et d’une exacerbation pulmonaire de la fibrose kystique (à une dose de 3 g/8 h) due au MDR P. aeruginosa.25

activité COMPARATIVE du CEFTAZIDIME/AVIBACTAM et du CEFTOLOZONE/TAZOBACTAM

le Ceftolozane / tazobactam semble avoir une plus grande activité in vitro contre le P., aeruginosa que celle du ceftazidime / avibactam, en particulier contre les souches avec résistance au méropénème. Deux études comparant l’activité de ces agents contre P. aeruginosa résistant au méropénème ont été publiées.26,27 les deux études ont rapporté des distributions de CMI démontrant une activité plus puissante avec le ceftolozane / tazobactam qu’avec le ceftazidime / avibactam. Une proportion plus élevée d’isolats présentaient des MICs ceftazidime/avibactam au point d’arrêt de sensibilité (8 mg/L) par rapport aux MICs ceftolozane/tazobactam., Contrairement aux grandes études de surveillance, qui rapportent des taux de sensibilité supérieurs à 85% pour les deux agents, des taux de sensibilité beaucoup plus faibles ont été décrits dans une évaluation d’isolats de patients résistants aux bêta-lactamines de P. aeruginosa provenant d’hôpitaux de la région de Los Angeles.28 Comme on pouvait s’y attendre, une plus grande proportion était sensible au ceftolozane/tazobactam qu’à la ceftazidime/avibactam, mais les taux de sensibilité étaient plus modestes qu’auparavant (72,5% contre 61,8%)., Ces résultats mettent en évidence l’importance d’utiliser les données de susceptibilité locale pour guider la prise de décision, car les taux de susceptibilité peuvent varier considérablement en fonction des profils de résistance locaux. Il est à noter que seulement 9% des isolats résistants au ceftolozane/tazobactam étaient sensibles au ceftazidime/avibactam, tandis que 36% des isolats résistants au ceftazidime/avibactam étaient sensibles au ceftolozane/tazobactam, ce qui suggère encore une fois que le ceftolozane/tazobactam pourrait avoir une plus grande utilité comme option de traitement de dernière intention contre MDR P. aeruginosa.,

Il semble y avoir un avantage de puissance modeste et plus d’expérience clinique avec le ceftolozane/tazobactam pour MDR P. aeruginosa qu’avec le ceftazidime/avibactam. Cependant, les multiples cas signalés de résistance au ceftolozane/tazobactam sont particulièrement préoccupants. Le fait qu’il s’agisse ou non d’un problème avec le ceftazidime/avibactam est largement inconnu étant donné le manque de données pour son utilisation dans les infections à MDR P. aeruginosa. La possibilité d’un développement de résistance doit être envisagée chez les patients présentant une récidive ou une mauvaise réponse au traitement.,

Remarque: Il s’agit d’une version modifiée d’un article à venir dans les rapports actuels sur les maladies infectieuses.

Joshua Garcia est professeur adjoint au Département de Pratique De La Pharmacie Au Marshall B. Ketchum University College of Pharmacy. Il a reçu un PharmD de L’Université des Sciences—Philadelphia College of Pharmacy et a complété les deux années de formation postdoctorale (PGY-1 & PGY-2-Infectious Diseases) à L’Université de Californie à San Francisco (UCSF). Il est un membre actif du SIDP.

le Dr, Gruenberg est professeur adjoint de pharmacie clinique à L’école de pharmacie de L’Université de Californie à San Francisco (UCSF). Elle a reçu un PharmD de L’UCSF et a complété une formation postdoctorale à L’Hôpital Northwestern Memorial (PGY-1) et à L’UCSF (PGY-2-Maladies Infectieuses/éducation). Elle est un membre actif du SIDP.

Lynn Nguyen termine actuellement sa résidence de spécialité PGY-2 en maladies infectieuses au centre médical de L’Université de Californie à San Francisco (UCSF)., Elle a obtenu un PharmD de L’Université du Texas à Austin College of Pharmacy et a complété une formation de résidence PGY-1 au Veterans Affairs San Diego Healthcare System. Elle est un membre actif du SIDP.

Le Dr MacDougall est professeur de pharmacie clinique à L’école de pharmacie de L’Université de Californie à San Francisco (UCSF) et pharmacien clinique en pharmacothérapie des maladies infectieuses au centre médical UCSF., Il a reçu un PharmD de L’UCSF et a reçu une formation postdoctorale à L’Université Duke (PGY-1), à L’UCSF (PGY-2 – Infectious Diseases) et à L’Université du Commonwealth de Virginie (ID fellowship). Il est un membre actif du SIDP.

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