Kétamine et futurs traitements de la dépression

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Les chercheurs saluent la kétamine comme le nouveau développement le plus important en psychiatrie étant donné sa grande efficacité pour traiter la dépression majeure. Des preuves récentes ont montré qu’en plus de la dépression, la kétamine peut également être un traitement prometteur pour le trouble obsessionnel-compulsif, le trouble de stress post-traumatique et un certain nombre d’autres troubles neuropsychiatriques réfractaires au traitement., Dans un article récent publié dans Drug Discovery Today, les chercheurs explorent le rôle de la kétamine dans la révolution de nouveaux traitements de santé mentale et discutent de la façon dont le mécanisme d’action de ce médicament a conduit à un afflux de nouvelles recherches et études sur le traitement de la dépression.

La kétamine a été approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis en 1970 comme alternative anesthésique et sûre à la phencyclidine., Les avantages thérapeutiques de la kétamine en tant qu’antidépresseur ont été explorés des années plus tard en raison d’une stigmatisation de son utilisation récréative répandue à la fin des années 1960 et 1970, et cet agent n’a été initialement administré que par voie intraveineuse.

en 2000, les chercheurs ont constaté que la kétamine avait des effets forts, à action rapide et à long terme dans la dépression. Dans une étude de conception croisée randomisée, contrôlée contre placebo, les patients dépressifs ont reçu 0,5 mg/kg de kétamine ou de solution saline le premier jour du test. Les traitements ont été changés 1 semaine plus tard., Les chercheurs ont constaté que les effets antidépresseurs de la kétamine ont commencé dans les 4 heures, ont culminé à 72 heures et ont duré 1 à 2 semaines par la suite.1 dans une étude de 2006, cette découverte a été reproduite dans un groupe indépendant de 18 patients présentant un trouble dépressif majeur résistant à d’autres traitements. Par rapport aux participants qui ont reçu un placebo, ceux qui ont reçu de la kétamine ont montré une amélioration significative des symptômes en 110 minutes, 35% conservant une réponse significative pendant au moins 1 semaine.,2

Au cours des années suivantes, les résultats d’un certain nombre d’études contrôlées par placebo ont révélé que la kétamine est largement efficace et à action prolongée dans le traitement du trouble bipolaire et du trouble dépressif majeur résistant au traitement et produit des effets antisuicides et anti-anhédoniques dans les troubles de l’Humeur.,

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de nombreux traitements de la dépression d’aujourd’hui sont à base de monoaminergiques, y compris les inhibiteurs de la monoamine oxydase, les antidépresseurs tricycliques, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et la sérotonine-noradrénaline inhibiteurs de la recapture. Ces traitements se sont avérés efficaces pour un grand nombre de patients. Cependant, un sous-ensemble important de patients présentant un trouble dépressif majeur ne répondent pas à ces agents.,1 par rapport à la kétamine, ces agents ont un début d’action retardé pouvant prendre plusieurs semaines, ce qui augmente le risque d’insuffisance organique et de suicide dans ce sous — ensemble.

Une dose unique de kétamine produit des effets rapides et robustes dans les heures à jours suivant l’administration. Il est également démontré que cet agent réduit rapidement les idées suicidaires, la fatigue et l’anhédonie, et améliore le rythme circadien et les habitudes de sommeil dans les troubles dépressifs majeurs.,1 Les chercheurs soulignent que ces symptômes sont synonymes dans plusieurs troubles psychiatriques mais restent insuffisamment traités par des agents à base de monoaminergiques.

Les différences notables entre la kétamine et les antidépresseurs standard ont incité les chercheurs à développer de nouveaux traitements à la kétamine moins invasifs que ceux impliquant une administration intraveineuse. En mars 2019, la FDA a approuvé une version intranasale de la kétamine appelée eskétamine pour les adultes souffrant de dépression résistante au traitement.,

Les chercheurs disent que le mécanisme d’action de la kétamine dans le contexte de l’efficacité clinique des antidépresseurs n’est que partiellement clair. À l’heure actuelle, les chercheurs comprennent que le mécanisme d’action de la kétamine va au-delà de la modulation de la neurotransmission du glutamate et comprend des propriétés de liaison antagonistes directes et indirectes de haute affinité au récepteur N-méthyl-D-aspartate, ainsi que la modulation de débit de l’acide a-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazole-propionique.1 Les chercheurs ont également noté que la kétamine est un agoniste faible au niveau des récepteurs opioïdes mu, delta et kappa.,1

d’autres mécanismes pouvant contribuer à l’efficacité de la kétamine pour le traitement de la dépression comprennent l’agonisme au niveau du récepteur de la dopamine, l’antagonisme au niveau des récepteurs muscariniques M1–3 et l’inhibition de la recapture de la sérotonine, de la dopamine et de la noradrénaline.1

Les chercheurs continuent d’étudier le mécanisme d’action sous-jacent de la kétamine afin de pouvoir progresser dans l’identification et le développement de nouveaux agents qui fonctionnent de manière similaire et qui offrent moins d’effets secondaires, ainsi que des effets thérapeutiques prolongés.,

La kétamine a incité les chercheurs à mettre davantage l’accent sur le système glutamatergique lors du développement de nouvelles thérapies, car on pense que les antidépresseurs à action rapide peuvent déclencher des événements neurobiologiques profondément enracinés dans la reconfiguration rapide des circuits limbiques.1 en plus de l’eskétamine intranasale, d’autres exemples d’agents glutamatergiques à action rapide qui montrent des résultats prometteurs sont l’oxyde nitreux et la sarcosine.

le protoxyde D’azote a été employé comme anesthésique pendant plus de 150 années et offre beaucoup des mêmes mécanismes que la kétamine., Les résultats d’une étude de 2015 ont révélé que les patients atteints de dépression résistante au traitement qui ont reçu du protoxyde d’azote présentaient une amélioration significative des symptômes à 2 heures et 24 heures par rapport au placebo. Les symptômes qui ont montré les plus grands changements d’amélioration étaient l’humeur dépressive, la culpabilité, les idées suicidaires et l’anxiété psychique.3 essais supplémentaires sont en cours pour déterminer l’innocuité, l’efficacité et le dosage optimal du protoxyde d’azote pour la dépression.,

la Sarcosine est un acide aminé qui fonctionne comme un inhibiteur du transporteur-1 de la glycine et possède des propriétés co-agonistiques au niveau du récepteur N-méthyl-D-aspartate. Les résultats des essais cliniques ont montré que la sarcosine est un traitement prometteur pour le trouble dépressif majeur et ne produit aucun événement indésirable. Cependant, par rapport à la kétamine, la sarcosine ne produit pas les mêmes effets à action rapide dans le même laps de temps.1 des études sont actuellement en cours pour reproduire les effets de l’oxyde nitreux et de la sarcosine dans la dépression.,

La kétamine a été trouvée pour augmenter la transmission de L’acide gamma-aminobutyrique (GABA) pour réduire la dépression. Peu de temps après avoir approuvé l’eskétamine intranasale, la FDA a approuvé un agent appelé brexanolone qui agit comme un modulateur allostérique positif des récepteurs GABA. La Brexanolone est actuellement utilisée pour traiter la dépression post-partum, car cette thérapie produit des effets antidépresseurs rapides et à action prolongée similaires à ceux produits par la kétamine., Le mécanisme exact d’action de brexanolone reste peu clair, bien que les chercheurs théorisent qu’il se lie aux récepteurs GABA synaptiques et extrasynaptiques pour augmenter la fonctionnalité. Brexanolone est toujours testé dans des essais cliniques, puisque cet agent a été associé à des événements indésirables graves, y compris la syncope, état altéré de conscience, idées suicidaires, et surdosage intentionnel.1

la buprénorphine, un agent opioïdergique actuellement utilisé pour traiter les troubles liés à l’usage d’opioïdes, est également à l’étude pour le traitement de la dépression., Les agents Opioidergic ont été une fois employés pour traiter la mélancolie pendant les 1950s avant que les thérapies moins addictives soient devenues disponibles et sont montrées pour avoir une grande variété d’actions dans le cerveau qui réduisent la dépression. Des études évaluant les effets de la buprénorphine seule et combinée avec d’autres agents sur la dépression ont produit des résultats prometteurs, bien que la FDA ait déclaré qu’elle avait besoin de données cliniques supplémentaires avant que cet agent puisse être utilisé pour traiter le trouble dépressif majeur.,

compte tenu de ce que les études ont depuis révélé sur l’efficacité de la kétamine dans la dépression, de nombreux chercheurs reconsidèrent les avantages potentiels des médicaments interdits ou programmés pour les patients psychiatriques.

Les médicaments psychoactifs en cours de réévaluation comprennent l’acide lysergique diéthylamide (LSD), la 3,4-méthylènedioxy-méthamphétamine et la psilocybine. Les chercheurs déterminent si le microdosage de ces substances pourrait produire des avantages thérapeutiques sans effets secondaires nocifs ni abus., Les résultats d’une étude de 2011 ont révélé que la psilocybine a réussi à réduire de manière significative les symptômes de la dépression jusqu’à 6 mois chez les patients traités pour un cancer à un stade avancé.1 dans une étude de 2015 qui a examiné les effets du LSD chez les patients atteints de maladies potentiellement mortelles et souffrant d’anxiété, le LSD était sûr, bien toléré et efficace pour réduire les symptômes psychiatriques.,1

Les chercheurs affirment que la récente Approbation par la FDA de la kétamine intranasale représente une percée majeure en psychiatrie et que les progrès de la kétamine ou des traitements similaires à la kétamine peuvent grandement améliorer la qualité de vie des patients souffrant de dépression qui ne répondent pas aux traitements actuels. Des études menées sur la kétamine ont ouvert la voie à la recherche évaluant de nouvelles approches pour la prévention et le traitement de la dépression.

divulgation: un auteur est répertorié comme co-inventeur sur un brevet pour l’utilisation de la kétamine dans la dépression majeure et les idées suicidaires, entre autres., Veuillez consulter la référence originale pour une liste complète des divulgations des auteurs.

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