Des partenaires de Menin ont été identifiés dans les compartiments nucléaire et cytoplasmique (Poisson et al., 2003); ceux-ci ont inclus une variété de protéines de régulation transcriptionnelle, de cytosquelette et de traitement et de réparation de l’ADN (Agarwal et al., 2005). Aucun des partenaires de menin ou des voies de menin n’a encore été prouvé comme critique dans la tumorigenèse MEN1 ou dans la physiologie normale de menin.,
Menin-Nm23: Grâce à l’interaction avec un suppresseur de métastases tumorales, nm23H1/nucléoside diphosphate kinase (nm23), menin peut réguler une activité GTPase (Yaguchi et al., 2002).
Menin-ASK: L’activateur de la kinase en phase S (ASK) est un composant du complexe kinase du cycle de division cellulaire (CDC), crucial pour la prolifération cellulaire, et il interagit avec menin. Menin peut inhiber la prolifération cellulaire induite par ASK in vivo (Schnepp et al., 2004).
Protéine acide Fibrillaire Menin – Gliale (GFAP): La Menin interagit avec des protéines filamentaires intermédiaires, telles que la GFAP et la vimentine., Menin et GFAP colocalisent à la phase S-G2 du cycle cellulaire dans les cellules de gliome. Une telle interaction pourrait servir de réseau de séquestration cytoplasmique pour menin à la phase S et au début de la phase G2 du cycle cellulaire (Huang et al., 1999). La ménine pourrait avoir un rôle inhibiteur avant le début de la phase S, et elle doit être transférée dans le cytoplasme pour permettre à la phase S de se poursuivre (Suphapeetiporn et al., 2002; Lin et coll., 2003). Ainsi, le réseau de filaments intermédiaires pourrait séquestrer menin loin du noyau et de ses gènes cibles (Lopez-Egido et al., 2002).,
Menin-Jun D: Menin interagit dans plusieurs systèmes de test différents directement avec JunD, un membre de la famille AP1 des facteurs de transcription – réprimant l’activité transcriptionnelle de junD (Agarwal et al., 1999). Des études ont démontré que menin se lie directement à la forme pleine longueur de JunD (FL-JunD) dans des conditions normales convertissant JunD en un suppresseur de croissance, alors que junD agit comme un promoteur de croissance quand il est incapable de lier menin (Yazgan et al., 2001; Agarwal et coll., 2003). La conversion de JunD en oncogène pourrait être une composante de la tumorigenèse associée à MEN1.,
Menin-MLL: L’immunoprécipitation de menin a montré que menin pouvait être associée à plusieurs protéines dans un grand complexe. Les composants du complexe humain sont hautement homologues aux composants d’un complexe transcriptionnel de levure, appelé COMPASS (Hughes et al., 2004). Fait intéressant, menin n’a pas d’homologue dans la levure. L’interaction directe de Menin dans le complexe humain semble être avec MLL1 ou MLL2. MLL1 a été étudié en détail en tant que protéine de leucémie de lignée mixte qui subit un réarrangement en tant que cause de nombreuses leucémies., L’interaction de Menin avec MLL1 dans l’hématopoïèse ou la leucémogenèse semble être un promoteur de croissance; dans ce mode, elle ne tient pas compte de la suppression de la croissance dans le processus MEN1 (Yokoyama et al., 2005). Cependant, le complexe MLL1 peut également agir sur le promoteur des gènes p18 et p27, où son expression de ces gènes entraîne une suppression de la croissance (Milne et al., 2005).
Facteur de croissance transformant Menin β (TGFß): Le rôle du TGFß dans la tumorigenèse est complexe., Il peut stimuler la tumorigenèse, provoquant une invasion de cellules tumorales et des métastases, alors qu’il provoque généralement une inhibition de la croissance dans les cellules normales, y compris les cellules épithéliales, endothéliales et fibroblastiques. L’activation du récepteur TGFß stimule les facteurs de transcription de la famille Smad, qui transfèrent ses effets au noyau. TGFß augmente l’expression de menin de manière dose-dépendante; inversement, une menin réduite interfère avec l’inhibition de la prolifération cellulaire médiée par TGFß dans les cellules endocrines (Kaji et al., 2001)., TGFß exerce des réponses inhibitrices de croissance et transcriptionnelles à travers Smad2 et Smad3, qui s’associent au médiateur commun Smad4 après la phosphorylation médiée par les récepteurs de plusieurs substrats. La translocation de ce complexe dans le noyau conduit à l’expression accrue de gènes cibles spécifiques. Menin a été trouvé pour interagir physiquement avec Smad3, et la fonction menin altérée bloque les effets transcriptionnels médiés par Smad3 de TGFß (Kaji et al., 2001)., Une altération de la signalisation TGFß pourrait perturber l’état d’équilibre cellulaire équilibré, poussant les cellules vers une croissance inappropriée et la formation de tumeurs.
Menin – Protéine de liaison au facteur de croissance analogue à l’insuline 2(IGFBP-2): Menin peut également contrôler la prolifération grâce à la suppression de l’IGFBP-2 endogène, qui inhibe la prolifération cellulaire induite par les IGF et par le TGFß (La et al., 2004b). La suppression de l’IGFBP-2 médiée par Menin est, au moins en partie, réalisée par altération de la structure chromatine du promoteur du gène IGFBP-2 (La et al., 2004b). La et coll., (2006) ont récemment montré que des mutations subtiles dans menin NLSs compromettent la capacité de menin à réprimer l’expression du gène IGFBP-2.
Protéine du Groupe de complémentation de l’anémie de Menin-Fanconi D2 (FANCD2): Menin interagit avec FANCD2, l’un des sept gènes mutés de l’anémie de Fanconi. FANCD2 est impliqué dans une voie de réparation de l’ADN médiée par BRCA1. L’interaction entre menin et FANCD2 est renforcée par l’irradiation γ et peut être régulée par la phosphorylation, ce qui améliore encore la fonction de ces protéines dans la réparation de l’ADN (Jin et al., 2003)., Fait intéressant, des études antérieures ont révélé que les lymphocytes de patients atteints de la mutation hétérozygote MEN1 présentent une division prématurée du centromère, suggérant ainsi un rôle possible de menin dans le contrôle de l’intégrité de l’ADN (Sakurai et al., 1999). De plus, une hypersensibilité aux agents alkylants s’est produite dans les lymphocytes de patients atteints de MEN1 (Itakura et al., 2000) indiquant un rôle possible de menin en tant que régulateur négatif de la prolifération cellulaire après un type de dommages à l’ADN (Ikeo et al., 2000).,
Menin-Replication Protein A (RPA): Menin interagit avec la deuxième sous-unité du complexe RPA, qui est requise pour la réplication, la recombinaison et la réparation de l’ADN et est impliquée dans la régulation de l’apoptose et de l’expression génique (Sukhodolets et al., 2003).
Menin-Nuclear FactorkB (NFkB): Menin interagit spécifiquement avec trois membres de la famille NFkB (Heppner et al., 2001). Ces facteurs de transcription sont des régulateurs majeurs de la réponse cellulaire au stress., Menin agit comme un inhibiteur de l’activation transcriptionnelle médiée par NFiskB dans un grand complexe de médiateurs pour réprimer ou recruter d’autres répresseurs, tels que les histones désacétylases.
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