l’oligodendrogliome anaplasique (AO) est une tumeur maligne rare survenant chez l’adulte. Malgré les premiers signes de chimiosensibilité, aucun essai clinique n’a démontré un bénéfice de la chimiothérapie au-delà de celui de la radiothérapie seule., Maintenant, cependant , le groupe D’Oncologie de radiothérapie (RTOG) 9402 et L’Organisation européenne pour la recherche et le traitement du Cancer (EORTC) 26951 études portant sur le PCV (procarbazine , lomustine et vincristine) et la radiothérapie vs rayonnement seul montrent tous deux des résultats améliorés chez les patients atteints de la 1P/19q codélétion qui ont reçu PCV et radiothérapie. Ces différences ont été détectées avec un suivi supplémentaire après la publication des premiers résultats en 2006, alors qu’aucune différence de survie n’a été décelée., Les deux études ont également validé l’utilisation du codélétion 1p/19q comme biomarqueur prédictif dans L’AO. Beaucoup débattront de la sagesse d’adopter le traitement par PCV comme norme de soins en raison de la plus grande toxicité du PCV par rapport au témozolomide (Temodar). Néanmoins, bien que des questions importantes subsistent concernant le choix, la séquence et la posologie de la chimiothérapie, dont les réponses nécessiteront d’autres essais de phase III de grande envergure, la radiothérapie seule n’est plus un traitement approprié pour les ao codeleted 1p/19q.,
Introduction
l’oligodendrogliome anaplasique (AO) est une tumeur maligne rare présentant des caractéristiques de lignée oligodendrogliale et des caractéristiques histologiques correspondant au grade III de l’Organisation Mondiale de la santé (OMS). les taux d’incidence annuels déclarés de L’ao varient de 0,07 à 0,18 pour 100 000 années-personnes et ne représentent que 0,5% à 1,2% de toutes les tumeurs cérébrales primaires. Seulement environ 30% des tumeurs oligodendrogliales ont anaplasique fonctionnalités. L’incidence maximale de L’OA se situe entre 45 et 50 ans; les patients ont en moyenne environ 7 à 8 ans de plus que ceux atteints d’oligodendrogliome de grade II., Bien que non prouvée, cette différence d’âge peut correspondre au temps moyen de progression d’un oligodendrogliome de grade II (6 à 7 ans). Semblable à l’oligodendrogliome de bas grade (Grade II de L’OMS), L’AO a tendance à se produire préférentiellement dans le lobe frontal, le lobe temporal étant l’endroit le plus fréquent. Les convulsions sont le principal symptôme présent, à la fois chez les patients qui développent de novo AO et chez les patients ayant des antécédents d’oligodendrogliome de longue date qui subissent une transformation en AO.,
bien que les résultats de l’étude récente montrent des statistiques de survie impressionnantes, historiquement, la survie globale médiane de tous les patients atteints D’OA a été rapportée entre 2 et 6 ans avec le traitement. Plusieurs études ont établi certaines caractéristiques cliniques comme facteurs pronostiques favorables: un âge plus jeune, un statut de performance de Karnofsky (KPS) plus élevé, une plus grande étendue de résection, présentant un symptôme de crise et une progression d’un oligodendrogliome de bas grade antérieur. Il n’y a pas de facteur environnemental connu qui augmente le risque de développement d’une tumeur oligodendrogliale., On a maintenant décrit un polymorphisme nucléotidique unique sur le chromosome 8q24.21 associé à un rapport de cotes de 6,5 (intervalle de confiance à 95%, 4,2–10; P = 9,5 × 10-18) pour le développement de tumeurs oligodendrogliales.
le traitement standard pour les gliomes anaplasiques (y compris les tumeurs astrocytaires et oligodendrogliales) a été la radiothérapie, car les essais cliniques portant sur tous les gliomes anaplasiques et évaluant le traitement par chimiothérapie seule ou en association avec la radiothérapie n’ont pas montré de survie globale significativement différente mais ont démontré une toxicité supplémentaire., Cependant, en raison des données précoces démontrant la chimiosensibilité des tumeurs oligodendrogliales au traitement combiné avec le PCV (procarbazine , lomustine et vincristine), il y a eu un intérêt pour l’utilisation précoce de la chimiothérapie pour ces tumeurs spécifiques, en particulier pour retarder la radiothérapie. Les tendances cliniques au cours des 30 dernières années ont démontré une prévalence accrue de l’utilisation de la chimiothérapie seule ou de la chimiothérapie en plus de la radiothérapie, malgré l’absence de preuves de niveau 1.,
histopathologie et imagerie
Les ao ont un aspect hétérogène à L’IRM, consistant en des zones mixtes de tumeur non accentuée et en amélioration, de portions kystiques et solides, et fréquemment de calcifications et d’hémorragies intratumorales. Il n’y a généralement pas d’effet de masse ou d’œdème environnant significatif. Histologiquement, L’AO est caractérisée par des cellules mitotiquement actives avec une atypie cellulaire significative, et peut avoir une prolifération microvasculaire et une nécrose pseudopalisadante. La morphologie classique comprend un artefact de fixation qui donne un aspect” œuf au plat »., Fréquemment, des astrocytes anormaux ou réactifs sont trouvés dans la tumeur, une découverte qui entraîne souvent un diagnostic erroné en tant qu’oligoastrocytome anaplasique ou glioblastome avec des caractéristiques oligodendrogliales, et qui peut conduire à un manque de consensus même parmi les examinateurs experts.
caractéristiques moléculaires
Les changements moléculaires dans les AO qui ont une incidence sur les résultats des patients ont été décrits pour la première fois à la fin des années 1990. une découverte importante associée aux tumeurs de la lignée oligodendrogliale était la codélétion du bras court du chromosome 1 (1p) et du bras long du chromosome 19 (19q)., Fréquemment, la délétion du 1p ou du 19q a été observée dans les oligodendrogliomes anaplasiques, mais ce n’est que lorsque les deux ont été supprimés qu’il y a eu une amélioration significative de la sensibilité de ces patients au traitement et une amélioration de la survie. Il a depuis été démontré que la majorité des codélétions 1p/19q sont médiées par une translocation de 1p et 19q. dans certains de ces cas, il y a une mutation d’accompagnement du gène Cic (capicua) et/ou du gène FUBP1 (far upstream element-binding protein 1) dans l’allèle restant., Le codélétion 1p / 19q peut être testé régulièrement à l’aide d’une analyse par hybridation in situ fluorescente (FISH). Cependant, les patients identifiés comme ayant une codélétion relative 1p / 19q due à l’aneuploïdie peuvent avoir un pronostic significativement plus mauvais et une évolution clinique plus évocatrice d’astrocytome anaplasique, et doivent être différenciés de ceux avec une vraie codélétion.,
FIGURE 1
une généralisation des sous-types moléculaires dans L’Oligodendrogliome anaplasique
Un autre changement génétique pronostique récemment découvert est la mutation dans les gènes codant pour les enzymes isocitrate déshydrogénase 1 et 2 (IDH1 et IDH2) dans les cellules de gliome. Les mutations de L’IDH entraînent l’accumulation de 2-hydroxyglutarate, qui serait impliqué dans l’oncogenèse. Les mutations de L’IDH entraînent également un phénotype hyperméthylé qui a un meilleur pronostic que celui des patients atteints d’IDH de type sauvage., Il est à noter que presque tous les patients atteints de la réduction du codélétion 1p/19q ont tendance à avoir une mutation IDH1 ou IDH2. Cependant, il existe une cohorte distincte de tumeurs qui n’ont pas le codélétion 1p/19q mais qui ont une mutation IDH. Ce dernier groupe a un pronostic plus mauvais que la sous-population codelée 1p/19q, mais un meilleur pronostic que le groupe de type sauvage IDH (Figure 1).
rarement, d’autres caractéristiques moléculaires sont trouvées dans AO, telles que les mutations PI3K, la perte de PTEN, l’amplification D’EGFR, la perte de 10Q, ou l’expression élevée de VEGF. Ces résultats ont tendance à être associés à un pronostic plus mauvais., Une caractéristique moléculaire qui distingue L’AO des autres gliomes anaplasiques est l’absence de p53 mutant. L’indice Ki-67 (MiB-1) peut jouer un rôle pronostique, avec des valeurs supérieures à un seuil d’environ 23% représentant une pire survie sans progression et globale dans AO.,
le suivi à Long terme modifie les résultats des essais
FIGURE 2
chimiothérapie utilisée dans (A) EORTC 26951, (B) RTOG 9402, (C) RTOG 0131, et (d) NOA-04
la reconnaissance au début des années 1990 que certains patients atteints D’OA ont démontré des réponses spectaculaires à la radiothérapie ou à la chimiothérapie a procès., L’essai 9402 du radiothérapie Oncology Group (RTOG) a examiné un traitement par PCV à dose intense suivi d’une radiothérapie, et l’essai 26951 de L’Organisation européenne pour la recherche et le traitement du Cancer (EORTC) a examiné une radiothérapie suivie d’un traitement par PCV (Figure 2). Aucun des deux essais n’intégrait le statut de délétion 1p/19q ou le statut de mutation de L’IDH (aucun marqueur n’avait été décrit à l’époque), mais les deux essais ont testé rétrospectivement des échantillons de tissus une fois que ces données s’étaient révélées importantes., Lorsque ces données ont été présentées initialement en 2006, il n’y avait pas de différence significative dans la survie globale entre les bras combinés et les bras seuls de radiothérapie, mais il était à noter que la survie médiane dans les bras combinés n’avait pas encore été atteinte chez ceux avec une diminution du codélétion 1p/19q.,Bien qu’il y ait eu une nette amélioration de la survie sans progression chez les patients avec une diminution du codélétion 1p/19q, dans l’étude corrélative sur la qualité de vie réalisée en conjonction avec RTOG 9402, il n’y a pas eu de différence significative dans les mesures de qualité de vie associées à l’amélioration de la survie sans progression.
au cours des années suivantes, non seulement des données de suivi supplémentaires sont devenues disponibles, mais des efforts importants ont été déployés pour effectuer des tests chez de nombreux patients concernant leur statut 1p/19q et la présence de mutations de L’IDH., Les données à long terme de RTOG 9402 et EORTC 26951, avec des suivis médians de 11,3 et 11,7 ans, respectivement, montrent maintenant une amélioration significative de la survie globale chez les patients avec une réduction de codélétion 1p/19q, avec une survie globale médiane (mOS) de 14,7 ans et NR (non atteinte) chez les patients recevant un traitement d’association, comparativement à 7,3 ans et 9,3 ans chez ceux recevant une radiothérapie seule (hazard ratio = 0,47; IC à 95%, 0,30 à 0,72; p < .001-et HR = 0,56; IC à 95%, 0,31 à 1,03; P=.0594).,
tableau 1
résultats à Long terme de L’EORTC 26951 et du RTOG 9402
la survie globale médiane de L’EORTC 9402 était plus longue que celle de L’EORTC 26951 pour tous les patients du bras radiothérapie / PCV et du bras radiothérapie seul (tableau 1). Ceci est probablement lié à L’étude RTOG 9402 ayant un pourcentage plus élevé de patients codelés 1p/19q (48% vs 25%) et un âge médian plus jeune. Les deux études présentaient des proportions similaires de biopsies et de sujets présentant un mauvais état de performance, ainsi que des protocoles similaires de radiothérapie et de suivi., Cependant, la différence de résultats chez les patients codelés 1p/19q favorisant EORTC 26951 par rapport au RTOG 9402 ne peut pas être facilement expliquée; EORTC 26951 a une survie médiane sans progression plus longue dans les bras PCV/rayonnement et rayonnement seul, et a même une survie globale médiane plus longue dans le bras rayonnement seul. À en juger par la courbe de Kaplan-Meier, la survie globale médiane dans le bras PCV/rayonnement de l’étude EORTC peut également être plus longue, une fois atteinte., Une différence dans le seul bras PCV/radiothérapie pourrait s’expliquer par les différences entre les protocoles en ce qui concerne l’administration de la chimiothérapie (dose standard adjuvante vs chimiothérapie dose-intense néoadjuvante). Cependant, la différence avec la radiothérapie seule est difficile à interpréter, et mettrait en garde contre le fait de tirer des conclusions concernant la chimiothérapie chez les patients atteints de 1p/19q codélétion lors de la comparaison des résultats des deux essais.,
Il y avait également une tendance à l’amélioration des résultats pour les patients recevant un traitement d’association chez certains des patients AO sans codélétion 1p/19q; cela aurait été influencé par la proportion de patients sans codélétion 1P/19q mais avec des mutations IDH, car ces patients représentent un sous-type distinct d’AO qui peut également répondre à un traitement d’association. Il n’y avait aucun bénéfice pour les patients qui étaient de type IDH sauvage et sans la réduction du code 1p/19q. Sur la base de ces résultats, la radiothérapie seule n’est plus considérée comme un traitement adéquat pour les patients atteints D’AO contenant une diminution du codélétion 1p/19q., Les études RTOG 9402 et EORTC 26951 n’ont pas abordé l’efficacité de la chimiothérapie seule, une approche thérapeutique largement utilisée par la communauté de la neuro-oncologie.
tableau 2
toxicités rapportées avec le PCV, Le TMZ et le TMZ dense en doses
témozolomide
Après l’initiation du RTOG 9402 et de L’EORTC 26951, le témozolomide (Temodar) a été testé dans une série d’essais cliniques pour le glioblastome récurrent et le gliome anaplasique. Ces efforts ont abouti à l’approbation de cet agent en 1999 pour le gliome anaplasique récurrent, réfractaire à la nitrosourée., Le témozolomide est un agent alkylant de L’ADN par voie orale avec un profil de toxicité bien meilleur (Tableau 2) que la lomustine seule ou le régime PCV, et de petites études ont démontré une activité dans les AO récurrentes. Le RTOG a évalué le rôle potentiel du témozolomide en tant que traitement néoadjuvant chez les patients présentant une OA nouvellement diagnostiquée. Un essai de phase II sur un seul bras, RTOG 0131, a utilisé du témozolomide à densité dose suivie d’une radiothérapie avec du témozolomide concomitant dans L’AO (voir Figure 2)., La conception de l’étude nécessitait une maladie résiduelle avant la radiothérapie, et les chercheurs ont noté que chez deux patients qui avaient des réponses complètes, la radiothérapie était retardée et que ces patients continuaient d’avoir des réponses durables. Chez les 23 patients atteints de codélétions 1p/19q, ni la survie globale médiane ni la survie sans progression médiane n’ont été atteintes après un suivi médian de 7,4 ans. La survie globale à 6 ans est de 82%, comparativement à 67% dans la cohorte à code RTOG 9402 qui a reçu le PCV et la radiothérapie., Bien que ces résultats présentés récemment soient similaires aux résultats du RTOG 9402, les comparaisons directes sont difficiles.
L’essai NOA-04 (Neuro-Oncology Working Group 04) a assigné au hasard des patients atteints de gliomes anaplasiques nouvellement diagnostiqués, y compris certains AOs, à recevoir une radiothérapie ou une chimiothérapie (témozolomide ou PCV) comme traitement de première intention, avec un croisement entre les bras autorisé (voir Figure 2). Il n’y avait pas de différence significative de survie entre les deux groupes de patients., Cependant, il n’y avait pas assez de patients atteints D’AOs, ou de données concernant le statut 1p/19q, pour tirer des conclusions sur le traitement par chimiothérapie seule. Néanmoins, cet essai a établi qu’il y avait moins d’événements indésirables chez les patients recevant du témozolomide que chez les patients recevant du VPC, bien que dans l’ensemble, il y ait eu plus d’événements indésirables dans l’un ou l’autre des bras de chimiothérapie que dans le bras de radiothérapie., Il est à noter que les patients traités par PCV dans cet essai ont eu moins d’effets secondaires hématologiques que les patients des essais précédents avec PCV; cette différence est peut-être liée au fait que les patients de NOA-04 ont reçu un traitement par PCV moins intense que celui utilisé dans RTOG 9402 ou EORTC 26951.
Discussion et recommandations
lignes directrices du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) pour l’oligodendrogliome anaplasique adulte avec déplétion 1p / 19q, version 1.,2013, commencez par une résection maximale sûre et réalisable avec un objectif de résection totale brute, vérifiée par IRM 24 à 72 heures après la chirurgie. Bien que toutes les études sur les tumeurs oligodendrogliales n’aient pas validé la chirurgie maximale en tant que caractéristique pronostique, un effort pour obtenir la plus grande résection sûre possible est toujours recommandé.
Il a maintenant été démontré que les Patients atteints D’AOs avec une réduction du codélétion 1p/19q bénéficient clairement de l’utilisation de première ligne de la radiothérapie et de la chimiothérapie., Par conséquent, le statut 1p/19q est un marqueur prédictif qui a un impact sur les décisions de traitement, et les lignes directrices du NCCN exigent que tous les ao soient testés pour la réduction du code 1p/19q. L’utilité prédictive des mutations de L’IDH est moins claire; cependant, il existe des études récentes suggérant que les patients atteints de tumeurs sans codélétion 1p/19q mais qui sont mutés à L’IDH peuvent bénéficier de la radiothérapie et de la chimiothérapie.
bien que des preuves solides existent maintenant pour l’utilisation de la radiothérapie et de la chimiothérapie dans L’AO avec une réduction du codélétion 1p / 19q, des questions importantes demeurent., Étant donné la toxicité importante associée au PCV-et la toxicité moindre du témozolomide par rapport au PCV-de nombreux cliniciens préféreraient remplacer le témozolomide; cependant, il n’existe pas de preuve claire d’efficacité équivalente. Une étude rétrospective portant sur un total de plus de 1 000 patients atteints D’OA suggère que, lorsqu’il est utilisé seul, le PCV (n = 21) peut être supérieur au témozolomide (n = 68) dans le temps de progression (7,6 ans vs 3,3 ans ; P = .0186) et en survie globale médiane (10,5 ans vs 7,2 ans; P = .16) chez les patients avec la codélétion 1p / 19q., Cependant, il n’y a pas eu de différences significatives entre les patients ayant reçu une radiothérapie codelée au 1p/19q et le témozolomide ou le PCV. Il y a des mises en garde à l’interprétation de ces résultats, comme la petite taille de l’échantillon dans ce sous-groupe, les changements dans les critères diagnostiques pour L’OA et pour la détection de la progression de la maladie au fil du temps, et les différences dans le suivi entre ces groupes qui évitent des conclusions finales., L’étude CODEL, conçue à l’origine pour comparer le rayonnement au rayonnement combiné et au témozolomide et au témozolomide seul pour l’AO codelé, est en cours de reconfiguration à la lumière des récents résultats du RTOG et de L’EORTC. Le nouveau protocole comparera probablement le rayonnement combiné et le PCV au rayonnement combiné et au témozolomide. Cependant, cette étude prendra probablement des années pour compléter la comptabilité d’exercice et plusieurs années de plus pour que les données sur l’efficacité émergent.
de plus, la séquence optimale de radiothérapie et de chimiothérapie n’a pas été établie., Les études RTOG (9402 et 0131) ont utilisé une chimiothérapie à dose intense de préadiation, tandis que l’essai EORTC a administré du PCV à dose standard après radiothérapie. Pour compliquer encore le problème, L’étude RTOG 0131 a utilisé un calendrier de témozolomide dense en doses, ce qui soulève également des questions concernant le calendrier optimal de témozolomide. En outre, vincristine a été montré pour avoir une pénétration limitée de la barrière hémato-encéphalique, conduisant certains à omettre vincristine, en utilisant PC au lieu de PCV.,
En conclusion, nous pensons, sur la base des données actuelles, que le traitement standard de soins postopératoire pour les patients atteints d’AO codelé 1p/19q devrait être une combinaison de radiothérapie et de chimiothérapie. Il n’y a pas d’études pour lesquelles il existe des preuves de Niveau I qui ont directement comparé le PCV avec le témozolomide (les données sont limitées aux études de phase II). La question de PCV vs témozolomide sera probablement abordée dans L’essai international CODEL reformulé, mais il faudra de nombreuses années avant que les résultats ne soient disponibles., En attendant, le régime optimal de chimiothérapie (PCV ou témozolomide) reste incertain, et les recommandations formelles seraient spéculatives. Il est probable que de nombreuses pratiques continueront d’utiliser le témozolomide en raison des problèmes de toxicité associés au PCV, tandis que d’autres passeront au PCV, en raison des résultats convaincants de deux essais cliniques randomisés.
divulgation financière:le Dr Gilbert reçoit des honoraires et du soutien à la recherche de Merck, et siège à un conseil consultatif pour Merck. Dr., Anderson n’a aucun intérêt financier significatif ou autre relation avec les fabricants de tout produit ou fournisseur de tout service mentionné dans cet article.
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