Pseudoallergènes
L’importance des conservateurs de faible poids moléculaire, des colorants, des salicylates et de l’histamine dans le CSU a diminué, Bien que l’inhibition de la cyclooxygénase 1 par le salicylate conduisant à une perturbation d’un rapport prostaglandine/leucotriène sain puisse sous-tendre une exacerbation de la CSU chez certains patients, les facteurs autres que les polymorphismes de la protéine centrosomale de 68 kDa qui y prédisposent ne sont pas clairs. De toute évidence, la petite taille de ces molécules les empêche de se lier directement auxgE et il n’y a aucune preuve qu’elles agissent comme des haptènes. Néanmoins, il existe des preuves convaincantes qu’une proportion significative de patients atteints de CSU peut bénéficier d’un régime alimentaire pauvre en ces « pseudoallergènes »., Cela a été associé à une réduction de l’excrétion du leucotriène E4 dans les urines par rapport aux niveaux d’avant le régime . Cependant, les tests de provocation avec des « colorants et conservateurs alimentaires connus » n’ont été positifs que chez 18% des patients CSU, bien que 73% aient initialement répondu au régime sans pseudoallergène . Fait intéressant, 71% de ces patients ont réagi à des tests de provocation avec de la purée de tomate et 41% à un extrait de vapeur de tomates. De la même manière, Rajan et al. noté seulement 2 de leurs 100 patients atteints de CSU ont réagi à un seul défi à l’aveugle avec 11 des additifs les plus fréquemment utilisés., Enfin, la perméabilité intestinale a été rapportée pour être augmentée dans CSU et cela a été partiellement inversé par 24 jours sur un régime pseudoallergénique réduit . Collectivement, ces résultats suggèrent que le CSU peut, chez certaines personnes, être dû à une sensibilité temporaire aux pseudoallergènes et aux composés naturels de faible poids moléculaire qui pénètrent dans le corps à travers un épithélium intestinal qui fuit. Les pseudoallergènes peuvent en eux-mêmes également contribuer à l’intestin qui fuit, mais il est probable que d’autres facteurs peuvent être responsables de l’augmentation de la sensibilité des mastocytes aux pseudoallergènes., Cependant, une fois que ces facteurs supplémentaires ont diminué, la résistance normale à ces composés peut à nouveau prévaloir.
Auto-immunité
La présence d’un sérum autologue positif (AST) ou d’un test plasmatique (APT) chez 40% à 60% des patients atteints de CSU a suggéré la présence d’auto-anticorps capables de stimuler les mastocytes . Fait important, un AST positif a été montré pour augmenter la possibilité d’urticaire spontanée aiguë progressant vers CSU et une chance réduite de résolution dans les 2 ans .
Plusieurs types de maladies auto-immunes sont augmentés chez les patients atteints de CSU (tableau 2)., Il s’agit notamment de l’hypo et de l’hyperthyroïdie mais aussi du diabète, de la polyarthrite rhumatoïde et du syndrome de Sjogren . Les anticorps anti-thyroïde IgG, en particulier, ne sont pas rares chez les patients atteints de CSU et en particulier chez les femmes . Cependant, des anticorpsgE à TPO ont également été détectés suggérant un mode d’action possible au profit du traitement anti -gE dans le CSU. Des travaux récents intéressants suggèrent également qu’une forte proportion de l’gE total chez les personnes atteintes de CSU peut être autoréactive et avoir une lipophilie accrue ., Indépendamment, des anticorps d’IgG se liant directement au FceRI et en conséquence capables d’activer des mastocytes ont été et trouvés dans presque un quart des patients avec CSU avec seulement 3,2% dans les contrôles sains . Cela a suscité un intérêt pour les autoanticorps mast et IgG activant les mastocytes dirigés vers les antigènes thyroïdiens et nucléaires. Fait intéressant, le transfert passif d’anticorps anti-TPOgE pourrait obtenir une réponse positive au test cutané chez les sujets témoins et les basophiles de patients atteints de CSU et les anticorps anti-TPO pourraient être activés par incubation avec TPO ., À un niveau plus basique, les auto-anticorps en général peuvent encourager la sécrétion d’interférons de type I par les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) et stimuler le recrutement de basophiles vers les ganglions lymphatiques et activer directement les réponses immunitaires adaptatives par les cellules B et T. Dans un rapport récent intéressant, des anticorpsgE contre IL24 fonctionnellement capables d’activer les mastocytes et de corréler avec l’activité de la maladie ont été rapportés par Schmetzer et al. . Les auteurs ont également noté des auto-anticorpsgE contre plus de 200 auto-protéines sur un total de plus de 9000 protéines criblées., L’avidité de ces anticorps reste incertaine et il est possible qu’ils représentent des anticorps non spécifiquement auto-réactifs générés dans le cadre d’une réponse humorale polyclonale à une infection virale ou autre.
Cliniquement, la prévalence accrue de l’auto-immunité dans le CSU suggère une régulation immunitaire altérée et un déséquilibre dans le rapport des cellules Th17 pro-inflammatoires et des cellules T régulatrices (Tregs)., Le dysfonctionnement de Tregs , et en particulier les cellules régulatrices folliculaires T, conduisant à la survie des cellules T et B autoréactives et à une altération de la fonction de présentation de l’antigène par les cellules dendritiques, peut être à l’origine de plusieurs maladies auto-immunes systémiques et spécifiques à un organe . À cet égard, il convient de noter qu’une altération de la fonction des cellules régulatrices T (Treg) a été trouvée dans le CSU, des altérations dans d’autres sous-ensembles de cellules T étant également évidentes . D’un point de vue thérapeutique, les efforts visant à améliorer la fonction T reg peuvent donc être utiles pour réduire la gravité et la durée du CSU., À l’heure actuelle, cela a été utilisé principalement dans la maladie du greffon contre l’hôte après la transplantation de cellules souches hématopoïétiques .
Infections
Bien que la cause précise du CSU soit souvent incertaine chez un patient individuel, les infections virales et l’augmentation du niveau de stress peuvent être des facteurs importants dans les pays occidentaux . Globalement, cependant, les infections parasitaires peuvent être plus importantes avec une comorbidité moyenne d’environ 10% ., Dans ce groupe, anisakis, toxocariose, fasciolose, strongyloïdose et blastocystose étaient les infections parasitaires les plus fréquentes et le traitement a conduit à une amélioration chez un tiers en moyenne des patients dans plusieurs études . À cet égard, la thérapie empirique anti-helminthique a été suggérée par Nahshoni et al. pour les personnes avec CSU de retour de voyage dans les « pays en développement ». Travaux antérieurs de Hameed et al. a suggéré que l’urticaire pourrait être plus correctement liée à la forme amiboïde de blastocystis hominis., En outre, 60% de ces patients ont répondu à un seul traitement par métronidazole et 100% à deux traitements.
Des travaux plus récents ont montré une fréquence accrue de dysbiose du tractus gastro-intestinal dans le CSU. Ainsi, la fréquence d’Akkermansia muciniphila, de Clostridium leptum et de Faecalibacterium prausnitzii dans les selles des patients atteints de CSU était significativement réduite, tandis que celle des Enterobacteriaceae était inchangée ., Curieusement, le nombre de mastocytes positifs à la tryptase et à la CD117 par champ de puissance élevée était significativement plus élevé chez les patients atteints de CSU que chez les témoins et un traitement d’appoint avec des stabilisateurs de mastocytes a été suggéré .
En ce qui concerne le rôle de l’infection à helicobacter, la signification précise de cette infection dans la précipitation et/ou l’aggravation du CSU a oscillé au fil des ans., Des travaux plus récents suggèrent que l’infection asymptomatique est plus fréquente chez les patients CSU que chez les témoins sains et chez les patients infectés par helicobacter positifs, la gravité et l’étendue de l’urticaire peuvent être plus graves .
En ce qui concerne le CSU et les infections en dehors du tractus gastro-intestinal, il existe de nombreux rapports anecdotiques ou de petites séries de cas qui ont prétendu montrer un lien avec des infections virales, bactériennes ou fongiques., Ainsi, Dreyfus a noté que les preuves sérologiques de l’infection par le virus de l’herpès humain 6, parfois en association avec la réactivation du virus d’Epstein Barr, étaient plus fréquentes chez les patients atteints de CSU. Dans leur revue systématique, Imbalzano et coll. les virus de l’herpès considérés comme des facteurs étiologiques possibles chez les enfants et les virus de l’hépatite étaient plus fréquemment associés au CSU chez les adultes. Le rôle précis des « superallergènes » qui peuvent non spécifiquement stimuler les basophiles et les mastocytes et qui sont produits dans les infections virales telles que l’hépatite C et le VIH n’est pas clair .,
Dans le cas d’infections bactériennes, Calado et coll. trouvé une infection amygdalienne streptococcique liée au CSU avec une amélioration après un traitement antibiotique et une résolution plus permanente après une amygdalectomie. Godse et Zawar ont trouvé un lien avec tinea pedis chez quatre patients présentant une amélioration significative après un traitement antifongique. Cependant, Cribier et Noacco n’ont pas soutenu un lien précis entre les infections focales telles que la sinusite et les infections dentaires et le CSU., Ils ont également mentionné l’importance de l’antibiothérapie curative dans l’élimination du CSU comme soutenant clairement un lien étiologique et cela était souvent absent dans le cas d’infections focales.
Le mécanisme par lequel l’infection contribue à l’apparition, à la perpétuation ou à l’aggravation du CSU n’est pas clair. Il est possible que différents composants de la réponse immunitaire à l’infection puissent être responsables dans différentes combinaisons de ces différents stades dans le CSU. En tant que tel Kay et al., augmentation de l’expression cellulaire des cytokines Th2 IL4 et IL5 ainsi que de l’IL33, de l’IL25 et de la lymphopoïétine stromale thymique dans la peau lésionnelle mais non lésionnelle des patients atteints de CSU. Notamment, l’IL25 et l’IL33 ont été exprimés par de multiples cellules impliquées dans le système immunitaire inné. Dans le cas d’une infection à helicobacter, une protéine de 23 à 35 kDa obtenue à partir de préparations à helicobacter a été trouvée pour induire la libération d’histamine, de TNF-a, d’IL-3, d’IFN-γ et de leucotriène B4 par la lignée mastocytaire LAD2 de manière dose ou dépendante du temps ., De plus, les mastocytes peuvent être activés par des cytokines inflammatoires telles que l’IL6 et des taux élevés d’IL6, d’IL1ß et de TNFa ont été rapportés chez des patients infectés et dans le CSU . Il n’est donc pas inconcevable que les infections associées à l’inflammation puissent être associées à l’urticaire. En effet, certains patients atteints de CSU ont été améliorés par la découverte et le traitement de l’infection occulte ., Dans l’ensemble, cependant, il est probable que l’infection agit comme un facteur facilitant l’initiation et la perpétuation de CSU et que des cofacteurs supplémentaires tels que le stress peuvent être nécessaires pour que le phénotype CSU soit exprimé. Cela expliquerait pourquoi peu de patients atteints d’infections graves telles qu’une pneumonie, une pyélonéphrite, un abcès, etc. développer l’urticaire.
Stress et altération de l’humeur
La fréquence de l’urticaire a augmenté chez les patients atteints de trouble bipolaire, ce qui est bien connu pour être accompagné de niveaux élevés de stress., Le CSU est également associé à une prévalence significativement plus élevée de dépression, d’anxiété et de mauvaise qualité de sommeil . Dans le récent rapport de Tat , la dépression et l’anxiété évaluées à l’aide de l’échelle d’anxiété et de dépression hospitalière étaient évidentes chez près de la moitié des patients CSU 50 vus et avec une corrélation positive significative des deux avec le score d’activité de l’urticaire. Quoi qu’il en soit, la coexistence de troubles de l’humeur avec CSU peut avoir des répercussions majeures sur la fréquentation et l’efficacité du travail ., Chez les enfants, des taux élevés de diverses sortes d’anxiété ainsi que de phobie sociale et de dépression ont également été signalés . Fait intéressant, la « colère d’état » mesurée à l’aide de l’inventaire d’expression de colère de trait d’État était significativement corrélée avec les niveaux de prurite . Des niveaux élevés de colère ont également été signalés par Altınöz et al. . Dans l’ensemble, il existe de plus en plus de preuves que le stress continu peut perpétuer et aggraver le CSU.
Comme mentionné précédemment, les patients atteints de CSU ont des niveaux accrus de détresse émotionnelle avec une anxiété sous-jacente, une dépression et un trouble somatoforme ., Inversement, des niveaux accrus de stress peuvent peut-être prédisposer les individus à CSU. En tant que tel Yang et al. noté significativement plus « événements de la vie, une pondération subjective plus élevée des impacts des événements de la vie, plus de symptômes somatiques, plus d’insomnie sévère, moins de soutien familial et plus de tendances négatives à l’adaptation » chez 75 patients CSU vus consécutivement que 133 patients témoins atteints de tinea pedis. Cependant, le mécanisme par lequel le stress prédispose au CSU n’est pas clair., Fait intéressant, les basophiles des patients atteints de CSU semblent s’activer plus facilement avec l’hormone adrénocorticotrophique et le facteur de libération de corticotrophine et ont eu une tendance à augmenter les niveaux de cortisol par rapport aux témoins sains . De plus, chez la souris, le stress peut entraîner une perturbation de la fonction des cellules régulatrices T avec un déplacement vers un équilibre Th1/Th17 conduisant à une auto-immunité exagérée . Chez les enfants, le stress a été associé à une tendance accrue aux cellules T et B autoréactives et à la production d’auto-anticorps IgG ., Une activation accrue de l’inflammasome NLRP-3 a également été démontrée dans la dépression majeure et le stress, ce qui peut fournir le lien entre les facteurs psychologiques et l’exacerbation de l’urticaire par des changements d’humeur et en particulier le stress émotionnel .
Le lien entre le cerveau et les mastocytes de la peau via les nerfs sensoriels de la fibre C est probablement impliqué dans l’aggravation de maladies de la peau telles que la dermatite atopique et le CSU avec stress . La fréquence accrue de CSU chez les femmes est probablement liée aux œstrogènes et à la progestérone et à la capacité de ces hormones à stimuler l’auto-immunité ., Cependant, des travaux récents suggèrent également l’importance de l’adénylate cyclase hypophysaire activant le polypeptide dans les circuits de stress et les réponses au stress et qui est modulé par les œstrogènes . En ce qui concerne le lien chimique entre les nerfs et les mastocytes, plusieurs neuropeptides, mais en particulier la substance P sont capables d’activer les mastocytes conduisant à la libération d’histamine et de médiateurs connexes impliqués dans le CSU., Il est intéressant de noter que les neuropeptides tels que le peptide intestinal vasoactif, l’hormone stimulant les α-mélanocytes et le peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP) sont évidents à la fois dans le système nerveux central et libérés par les nerfs cutanés . À cet égard, il est à noter que le stress conduisant à la libération de neuropeptides nerveux sensoriels peut modifier le comportement des cellules de Langerhans dans le derme et fausser le système immunitaire cutané vers des voies spécifiques des cellules auxiliaires T., CGRP, en particulier, semble encourager les cellules de type Th17 avec le potentiel d’augmenter l’inflammation par le recrutement de lymphocytes T et de neutrophiles .
Des travaux récents suggèrent que la libération induite par le stress de la substance P et CGRP par les nerfs cutanés sensoriels conduit à des démangeaisons et à l’activation des mastocytes via plusieurs récepteurs. Ceux-ci comprennent la famille des récepteurs couplés aux protéines G liés au Mas (Mrgpr) ainsi que le potentiel récepteur transitoire ankyrine 1 (TRPA1) et le récepteur activé par la protéase 2 (Par2) ., La libération ultérieure de cytokines telles que IFN-γ, IL-4, TNF-α et IL-10 favorise alors l’activation immunitaire et l’aggravation de l’inflammation cutanée. Il est donc possible que le cycle de grattage des démangeaisons puisse prolonger l’inflammation cutanée qui perpétue le CSU et qui est également observée dans la dermatite atopique.
Inflammation chronique, stress oxydatif et syndrome métabolique
De nombreux patients atteints de CSU présentent des niveaux légèrement élevés de protéine C-réactive. Il est souvent inutile de déterminer la cause de cette anomalie., Cependant, un état de préparation immunitaire et d’inflammation a été suggéré dans le sang périphérique des patients CSU par Santos et al. . Ils ont rapporté des taux sériques significativement plus élevés de plusieurs chimiokines (CXCL8, CXCL9, CXCL10 et CCL2) chez les patients atteints de CSU par rapport aux témoins sains et ce, indépendamment du fait qu’ils étaient positifs ou non à l’ASST. De plus, la sécrétion basale de CCL2 par les cellules mononucléées du sang périphérique ou induite par l’entérotoxine A de Staphylococcus aureus était plus élevée chez les patients atteints de CSU, tout comme la sécrétion de CXCL8 et de CCL5 après stimulation par la phytohaémagglutinine.,
En ce qui concerne le stress oxydant, il a été constaté une augmentation chez les enfants atteints de CSU chez lesquels l’activité antioxydante totale était également réduite . En tant que tel, il est intéressant de noter que les patients atteints de CSU avaient des niveaux plus faibles de cortisol basal et de déhydroépiandrostérone-S (DHEA-S) . Les deux sont réduits dans le stress chronique et DHEA – S est en partie régulé par le système nerveux et est connu pour réguler le système immunitaire. En outre, les patients atteints de CSU ont une charge oxydative globale accrue avec des niveaux réduits de superoxyde dismutase érythrocytaire cuivre-zinc (Cu-ZnSOD)., Cela contraste avec la situation dans l’urticaire aiguë dans laquelle des niveaux accrus de stress oxydatif indiqués par des niveaux élevés de malonaldéhyde et d’oxyde nitreux étaient associés à une augmentation du Cu-ZnSOD et à une diminution des niveaux de glutathion peroxydase .
Une inflammation chronique de bas grade associée à des scores de stress élevés, une augmentation de la protéine C-réactive et de l’interleukine 18 peut expliquer l’augmentation de la fréquence du syndrome métabolique dans le CSU . L’hypertension a été notée chez 18,1% des 1539 patients CSU analysés dans le cadre de la contribution allemande à l’étude AWARE ., Le mécanisme par lequel l’hypertension peut prolonger le CSU n’est cependant pas clair, bien qu’il faille garder à l’esprit que les inhibiteurs de l’ECA utilisés dans l’hypertension peuvent aggraver et prolonger le CSU.
Vitamine D3
La vitamine D3 (cholécalciférol) a une puissante capacité à augmenter la fonction des cellules régulatrices T et à réduire l’immunité de type Th1 et Th17 . Ces changements immunitaires peuvent aider à améliorer l’auto-immunité. À cet égard, il est intéressant de noter que des niveaux réduits de vitamine D3 sérique ont été trouvés dans plusieurs des maladies auto-immunes systémiques ainsi que dans l’asthme et les maladies inflammatoires de l’intestin., Dans le CSU, les niveaux réduits de vitamine D sont trouvés plus fréquemment que dans les contrôles sains et la thérapie de remplacement a été trouvée pour réduire la sévérité et la durée des wheals urticarial .
Voies de coagulation
L’implication du système de coagulation dans le CSU est suggérée par l’amélioration clinique de l’urticaire lorsque les patients commencent à prendre une anticoagulation pour d’autres raisons apparemment non liées. En effet, les auteurs actuels ont vu cela chez 5 patients au fil des ans. Ceci est corroboré par le dimère d élevé noté par Triwongwaranat et al., chez 58 patients sur 120 atteints de CSU et avec une corrélation entre les niveaux de d-dimères et la gravité de l’urticaire. Avant cela Sakurai et al. observé une augmentation de la génération de thrombine par les cellules sanguines périphériques des patients atteints de CSU par rapport aux témoins sains. À cet égard, il est intéressant de noter que la thrombine injectée dans la peau de l’oreille de souris a produit une dégranulation dose-dépendante des mastocytes et les mastocytes ont exprimé les récepteurs de thrombine PARs 1, 3 et 4 ., L’élévation d’autres variables de coagulation a également été observée par d’autres auteurs et le traitement avec des médicaments anticoagulants comme traitement d’appoint suggéré . Plus récemment Yanase et al. ont suggéré l’implication de la voie de coagulation extrinsèque dans le CSU et mis en évidence le rôle de l’expression du facteur tissulaire des cellules endothéliales comme étant important. Néanmoins, le mécanisme précis par lequel la coagulation contribue à l’urticaire n’est pas clair, bien que l’interaction entre les facteurs inflammatoires et les protéines de la coagulation soit intéressante .,
Perméabilité intestinale altérée
Les patients atteints de maladie cœliaque ont montré une fréquence et une sensibilité accrues à l’urticaire aiguë et chronique avec des rapports de cotes de 1,31; IC à 95% 1,12–1,52 et 1,54; IC à 95% 1,08–2,18, respectivement . Le mécanisme ici n’est pas clair, mais comme la maladie cœliaque est augmentée chez les personnes présentant un déficit en IgA et que ce dernier est associé à l’auto-immunité, cela peut représenter un mécanisme possible., De plus, la maladie cœliaque est associée à une perméabilité accrue du tractus gastro-intestinal supérieur, ce qui peut permettre une plus grande absorption des pseudoallergènes. En outre, la carence en vitamine D est plus fréquente dans la maladie cœliaque, ce qui peut à son tour contribuer à une altération de la fonction des cellules régulatrices T et à une tendance accrue à l’auto-immunité.
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