Syndrome Hyper I

Le Syndrome Hyper I (HIES) est une maladie rare d’immunodéficience primaire caractérisée par de l’eczéma, des abcès cutanés staphylococciques récurrents, des infections pulmonaires récurrentes, une éosinophilie (un nombre élevé d’éosinophiles dans le sang) et des taux sériques élevés d’ge. La plupart des cas D’EIES sont sporadiques, mais certains cas familiaux d’EIES ont été signalés, avec un mode d’héritage autosomique dominant (AD) ou autosomique récessif (AR).,

définition du Syndrome Hyper I

HIES est une immunodéficience primaire rare caractérisée par un eczéma récurrent, des abcès cutanés, des infections pulmonaires, une éosinophilie et des taux sériques élevés d’ge. Deux formes D’EIES ont été décrites, dont une forme autosomique dominante (AD, ou type 1) et une forme autosomique récessive (AR, ou type 2). Ces deux formes partagent des caractéristiques cliniques et de laboratoire qui se chevauchent, notamment l’eczéma, les infections récurrentes, les abcès cutanés, le niveau élevé d’ge et l’augmentation du nombre d’éosinophiles., Cependant, ils présentent également des manifestations cliniques, des cours et des résultats distincts.

histoire du Syndrome Hyper I

HIES a été décrit d’abord comme « syndrome de travail– par Davis et ses collègues en 1966, chez deux filles présentant de nombreux épisodes de pneumonie, des éruptions cutanées ressemblant à de l’eczéma et des furoncles cutanés récurrents remarquables pour leur manque de chaleur environnante, de rougeur ou de tendresse (appelés « abcès froids”). En 1972, le syndrome a été affiné et clarifié par Buckley et ses collègues qui ont noté des problèmes infectieux similaires chez deux garçons qui avaient également une apparence faciale distinctive et des niveaux d’ge extrêmement élevés., À la suite de ce rapport, desge élevés ont été trouvés chez les deux filles du rapport initial, montrant que le syndrome de Job et le syndrome de Buckley représentaient la même condition. En 2007, une mutation hétérozygote dans le gène codant pour le facteur de transcription STAT3 s’est avérée sous-jacente à la plupart des cas de ma (type 1) – HIES. En 2009, des mutations et des délétions du gène DOCK8 se sont avérées sous-jacentes à la majorité des cas d’AR (type 2) – HIES.,

présentation clinique du Syndrome Hyper -ge

la maladie AD-HIES, associée à des mutations hétérozygotes dans le facteur de transcription STAT3, est la forme la plus courante de la maladie HIES aux États-Unis.elle se manifeste généralement par des infections respiratoires et des lésions cutanées, notamment des éruptions cutanées du nouveau-né, de l’eczéma, des abcès cutanés récurrents et des infections de l’oreille, des sinus et des poumons entraînant la formation de lésions cavitaires dans les poumons (pneumatocèles)., D’autres cas fréquents de carence en STAT3 comprennent la candidose mucocutanée (champignon candida sur les muqueuses et/ou la peau), se manifestant généralement par le muguet, la candidose vaginale ou l’infection des ongles candida (onychomycose). D’autres résultats incluent des anomalies du tissu conjonctif et du squelette telles qu’une apparence faciale typique caractéristique des patients atteints de ce syndrome, Une hyper-extensibilité de leurs articulations, des dents primaires conservées et des fractures osseuses récurrentes secondaires à un traumatisme même minime.,

Les infections présentant une carence en DOCK8 sont particulièrement fréquentes dans les régions du monde où les taux de consanguinité sont élevés (mariages mixtes entre parents proches), où leur fréquence peut dépasser celle des infections. AR-HIES présente également de l’eczéma, des abcès cutanés, des infections respiratoires récurrentes, des candidoses et d’autres infections fongiques. Cependant, les patients atteints D’AR-HIES se distinguent de ceux atteints D’AD-HIES par l’apparition d’infections virales graves et récurrentes causées par des agents pathogènes tels que L’herpès simplex, le zona et le Molluscum contagiosum., Ils sont également sensibles aux manifestations allergiques et auto-immunes, y compris l’allergie alimentaire, l’anémie hémolytique (due à la destruction des globules rouges par les anticorps) et la vascularite (inflammation des vaisseaux sanguins). Les Patients atteints d’AR-HIES présentent également une fréquence élevée de complications neurologiques, notamment une encéphalite (inflammation cérébrale) et des lésions cérébrales vasculaires. Les mécanismes de ces complications peuvent inclure des infections virales du système nerveux central et l’auto-immunité. Enfin, contrairement à leurs homologues AD-HIES, ceux qui ont AR-HIES ne manifestent pas d’anomalies du tissu conjonctif ou du squelette.,

peau affectée par le Syndrome D’Hyper I

une éruption cutanée ou un eczéma nouveau-né est fréquemment la première manifestation de la maladie. Les éruptions pustuleuses et de type eczéma commencent généralement au cours du premier mois de vie, affectant d’abord le visage et le cuir chevelu. Les abcès cutanés sont une découverte classique dans ce trouble, causée par une susceptibilité particulière aux infections à Staphylococcus aureus. Le degré de symptômes inflammatoires, tels que la tendresse et la chaleur, est souvent assez variable. Le terme « abcès froid » est appliqué aux lésions qui manquent de signes externes d’inflammation malgré la présence de pus., L’apparition et la gravité de ces abcès sont substantiellementdéclairé avec un traitement prophylactique avec des antibiotiques contre Staphylococcus aureus.
DOCK8 les patients déficients ont également des éruptions cutanées sévères de type eczéma, commençant tôt dans la vie, mais pas nécessairement dans la période du nouveau-né. Ils souffrent également d’abcès cutanés récurrents, généralement associés à une infection à Staphylococcus aureus. Les infections virales cutanées récurrentes ou persistantes graves avec L’herpès simplex, le zona et le Molluscum contagiosum peuvent également être des caractéristiques d’une carence en DOCK8., Ces infections peuvent être persistantes et sont souvent difficiles à traiter.

Les infections de la peau et des ongles par candida sont communes à la fois aux AD et aux AR.

poumons atteints du Syndrome Hyper -ge

des pneumonies bactériennes récurrentes sont souvent rencontrées chez les patients atteints d’Hyper -GE. Les pneumonies commencent généralement dans l’enfance, et les isolats bactériens les plus fréquents sont Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae. Les infections fongiques pulmonaires, en particulier avec Aspergillus fumigatus, sont également courantes., Semblables à l’apparition d’abcès cutanés froids, ces pneumonies peuvent présenter moins de symptômes que ce à quoi on pourrait s’attendre chez une personne dont l’immunité est intacte. Cette absence relative de symptômes et ce retard ultérieur dans la présentation clinique peuvent contribuer à un stade avancé de la maladie et à des lésions tissulaires importantes avant l’identification et l’initiation d’un traitement approprié. Cependant, la gravité des lésions des tissus pulmonaires et l’apparition subséquente d’une maladie pulmonaire chronique sont plus élevées chez les patients atteints d’une maladie pulmonaire aiguë que chez ceux atteints d’une maladie pulmonaire aiguë., La destruction tissulaire induite par l’Infection chez les personnes atteintes D’une AD-HIES peut entraîner la formation d’une pneumatocèle (grandes cavités pulmonaires), qui est une caractéristique distinctive des AD-HIES avec des mutations STAT3.

Les infections pulmonaires récurrentes avec des bactéries gram-positives et négatives sont fréquentes chez les patients atteints d’AR-Ties présentant un déficit en DOCK8, et elles peuvent également entraîner une maladie pulmonaire chronique avec des lésions des voies respiratoires (bronchectasie) et des tissus pulmonaires.,

tissus squelettiques et conjonctifs affectés par le Syndrome D’Hyper I

L’atteinte des tissus conjonctifs et squelettiques est une caractéristique importante des AD-HIES présentant des mutations STAT3. Une apparence faciale asymétrique avec un front et un menton proéminents, des yeux profonds, un nez large, une peau du visage épaissie et un palais arqué élevé sont typiques de cette maladie. Ces caractéristiques évoluent pendant l’enfance et deviennent plus établies à l’adolescence. Les Patients atteints d’AD-HIES présentent une hyperextensibilité des articulations., Ils souffrent souvent de fractures osseuses dues à un traumatisme apparemment insignifiant, et la densité osseuse peut être réduite. La scoliose est fréquente et apparaît généralement à l’adolescence ou plus tard dans la vie. Les os du crâne fusionnés (craniosynostose) et les côtes ou vertèbres supplémentaires ou anormalement formées sont également trouvés plus souvent chez les patients atteints D’AD-HIES que dans la population générale. Aucune de ces anomalies squelettiques n’est observée chez les patients déficients en DOCK8.

dents affectées par le Syndrome Hyper I

Les anomalies affectant la dentition sont une autre caractéristique commune des AD-HIES avec des mutations STAT3., La rétention des dents primaires (ou de bébé) même après que les dents permanentes ont éclaté est une constatation cohérente. La résorption réduite des racines dentaires primaires conduit à l’incapacité de perdre les dents primaires, ce qui empêche l’Éruption appropriée des dents permanentes. Cette anomalie est révélée sur les vues panoramiques aux rayons X sous la forme de doubles rangées de dents primaires conservées recouvrant les dents permanentes. L’extraction chirurgicale des dents primaires retenues est nécessaire pour une dentition saine dans ce trouble. Les enfants qui ont eu leurs dents primaires conservées extraites ont eu une éruption normale de leurs dents permanentes., Contrairement aux patients atteints d’une AD-HIE, les patients présentant une AR-HIE due à un déficit en DOCK8 ne présentent pas d’anomalies dans leur dentition.

autres résultats cliniques du Syndrome Hyper -ge

les abcès des tissus profonds sont fréquemment rencontrés chez les patients atteints d’une AD-HIE, le plus souvent causée par des infections staphylococciques.

les patients atteints de ma et D’AR présentent un risque accru de tumeurs malignes, en particulier de lymphomes. D’autres cancers décrits dans la carence en STAT3 comprennent la leucémie et les cancers de la vulve, du foie et du poumon., Les Patients présentant un déficit en DOCK8 sont sensibles au carcinome épidermoïde induit par le virus du papillome et aux lymphomes. Les maladies auto-immunes ont également été associées aux deux types d’EIES, mais on le voit le plus souvent dans le déficit en DOCK8.

Les patients déficients en DOCK8 ont une maladie neurologique plus symptomatique que ceux qui ont un déficit en STAT3. Les manifestations neurologiques peuvent aller d’une implication limitée comme dans la paralysie faciale à des manifestations plus graves telles que l’hémiplégie (un côté du corps paralysé) et l’encéphalite., Les causes des complications neurologiques ne sont pas claires, mais les agents fongiques, viraux et la vascularite peuvent être responsables. L’atteinte du système nerveux central est responsable d’un nombre important de décès dans ce trouble.

Résultats de laboratoire du syndrome Hyper I

Les déficiences STAT3 et DOCK8 ont toutes deux un impact sur le système immunitaire et entraînent des anomalies immunologiques. Une augmentation des concentrations sériques d’gE et du nombre d’éosinophiles est présente dans les deux formes de la maladie., Le nombre total de globules blancs est généralement élevé chez les patients présentant des mutations AD-HIES et STAT3, mais peut ne pas augmenter de manière appropriée lors d’une infection aiguë. Une neutropénie (faible nombre sanguin de globules blancs appelés neutrophiles) a été rapportée mais est peu fréquente. Les IgG, IgA et IgM sériques sont généralement normaux, bien que certaines personnes atteintes d’AD-HIES présentent des déficiences dans un ou plusieurs de ces sous-types d’immunoglobulines.,

Les Patients présentant une AR-HIE et un déficit en DOCK8 présentent généralement un nombre très élevé d’éosinophiles dans le sang périphérique face à un nombre très faible de lymphocytes T. Ils manifestent des taux sériques D’IgM Iow et ne parviennent pas à maintenir des réponses spécifiques aux anticorps lors de la vaccination.

diagnostic du Syndrome Hyper I

le diagnostic de L’EIES peut être établi sur la base d’une combinaison de résultats cliniques et de laboratoire pour les deux types d’EIES. Un taux élevé d’ge sériques est une découverte pratiquement universelle chez ces patients., Cependant, il n’est pas suffisant à lui seul pour poser le diagnostic car les patients atteints d’autres conditions telles que l’eczéma sévère peuvent présenter des niveaux D’ge dans la gamme HIES. Certaines caractéristiques, telles que la formation de pneumatocèle dans le contexte d’autres résultats de L’EIES, appuient fortement le diagnostic de L’EIES de type 1.

un système de notation HIES a déjà été développé aux National Institutes of Health (NIH) qui peut aider au diagnostic de type 1 HIES., Dans ce système, les patients sont évalués pour l’existence et la gravité des caractéristiques cliniques et de laboratoire suivantes: éruption du nouveau-né, eczéma, abcès cutanés, infections récurrentes des voies respiratoires supérieures, pneumonie, modifications pulmonaires (cavités), candidose, autres infections graves, infections mortelles, apparence faciale Caractéristique, Augmentation de la largeur nasale, Palais élevé, dentition primaire conservée, hyperextensibilité articulaire, fractures avec traumatisme mineur, scoliose, anomalies anatomiques de la ligne médiane, lymphome, taux élevé d’ge sériques et éosinophilie., Le score est corrélé à la gravité de la maladie (scores de 0 à 15 non affectés, 16 à 39 éventuellement affectés, 40 à 59 probablement affectés et 60 ou plus définitivement affectés). Le système de notation est un outil particulièrement utile pour le diagnostic des maladies, mais moins pour les maladies. Le diagnostic définitif peut être établi avec l’analyse génétique des gènes STAT3 et/ou DOCK8.

la diminution des concentrations sériques D’IgM et le nombre de lymphocytes T dans le sang périphérique sont des résultats de laboratoire importants de la carence en DOCK8., L’absence de protéine DOCK8 dans les cellules sanguines est observée chez plus de 95% des patients présentant un déficit en DOCK8 et, en tant que telle, peut être utile pour confirmer le diagnostic chez les patients suspectés, mais pas pour l’exclure si L’expression de la protéine DOCK8 est normale. Le diagnostic chez ces derniers individus devrait être établi par des méthodes de séquençage de l’ADN.

hérédité du Syndrome Hyper I

autosomique dominante HIES (avec mutations STAT3) – AD-HIES se produit chez les hommes et les femmes de tous les groupes ethniques avec une fréquence apparemment égale., Dans les familles comptant plus d’une personne atteinte, la transmission de la maladie est compatible avec l’hérédité autosomique dominante. Chez la plupart des patients, la maladie survient sporadiquement. Les mutations STAT3 sont à l’origine de la plupart, sinon de la totalité, des cas d’EIES autosomiques dominantes. L’analyse mutationnelle du gène STAT3 permettrait un diagnostic définitif et un conseil génétique.

autosomique récessive HIES (déficit en DOCK8) – la plupart, mais pas tous, des patients atteints d’AR-HIES proviennent de familles consanguines., Les délétions et les mutations du gène DOCK8 sur le chromosome 9 représentent la plupart des cas, bien que quelques patients atteints D’AR-HIES aient un gène DOCK8 normal. L’analyse mutationnelle du gène DOCK8 est importante pour le diagnostic et le conseil génétique.

traitement du Syndrome Hyper I

Le traitement de L’EIES reste largement favorable. La prophylaxie antibiotique avec le triméthoprime-sulfométhoxasole est fréquemment utilisée comme prophylaxie contre les infections respiratoires récurrentes. Le traitement de ces infections, lorsqu’elles surviennent, doit être commencé rapidement., Étant donné que les patients atteints D’EIES souffrent d’eczéma et d’infections cutanées importantes et que la peau compromise offre un portail d’entrée aux agents pathogènes pour provoquer des infections profondes, les soins de la peau et le traitement rapide des infections cutanées sont un élément important de la gestion de L’EIES. Lorsque l’eczéma est sévère, les crèmes hydratantes topiques et l’utilisation limitée de stéroïdes topiques peuvent aider à guérir. Les traitements antiseptiques de la peau réduisent considérablement la charge bactérienne dans la peau sans conduire à l’émergence de bactéries résistantes aux antibiotiques.,

les abcès cutanés peuvent nécessiter une incision et un drainage, mais peuvent en grande partie être évités avec des antibiotiques prophylactiques oraux. Le rôle des antibiotiques prophylactiques n’a pas été rigoureusement étudié, mais il existe un consensus général en faveur de l’utilisation d’antibiotiques contre Staphylococcus aureus dans les deux groupes HIES. Les abcès pulmonaires et autres abcès des tissus profonds peuvent nécessiter un drainage ou une résection. Après la résolution des pneumonies aiguës, des kystes pulmonaires ou des cavités forment des lieux de colonisation avec Pseudomonas aeruginosa, Aspergillus et d’autres espèces fongiques., Ces super infections peuvent être un aspect difficile de HIES. Les stratégies de gestion potentielles comprennent un traitement continu avec des médicaments antifongiques et / ou des antibiotiques en aérosol.

la candidose des ongles, de la bouche ou du vagin chez HIES se propage rarement aux tissus plus profonds et répond bien aux antifongiques oraux. Bien que la surutilisation d’antibiotiques et d’antifongiques soit déconseillée en général chez les patients « normaux” en raison de préoccupations quant à la sélection d’organismes résistants, la sous-utilisation d’antibiotiques chez les patients atteints D’EIES laisse ce groupe à risque d’infections débilitantes et dangereuses.,

Une caractéristique remarquable de HIES est la façon dont les patients peuvent se sentir (et apparaître) quand ils ont une infection. Par exemple, même avec des preuves d’une infection importante lors d’un examen physique et d’une corroboration radiologique de la pneumonie, un patient HIES peut nier se sentir malade et ne pas voir la nécessité d’un test diagnostique invasif ou d’un traitement prolongé. De plus, les médecins peu familiers avec HIES hésitent à croire que les patients qui ne semblent pas très malades et qui apparaissent à peu près de la même manière que d’habitude peuvent vraiment être très malades.,

de faibles réponses en anticorps à la vaccination chez les patients atteints de la maladie D’Alzheimer et de la maladie D’Alzheimer appuient l’utilisation d’un traitement substitutif par immunoglobuline chez ces patients. Le rôle de l’interféron-gamma, du facteur stimulant les colonies de granulocytes ou d’autres modulateurs immunitaires dans L’EIES n’est cependant pas prouvé. La greffe de moelle osseuse est curative pour les AR-Ties présentant un déficit en DOCK8 et est recommandée compte tenu de la gravité de la maladie et du risque à vie de développer des complications mortelles, y compris des infections, une auto-immunité et des tumeurs malignes., En revanche, les patients atteints D’AD-HIES réussissent généralement bien avec une thérapie intensive et des soins de soutien, et la greffe de moelle osseuse n’est pas recommandée pour ces personnes.

attentes des Patients atteints du Syndrome Hyper I

Les Patients atteints des deux types D’EIES exigent une vigilance constante en ce qui concerne les infections et le développement de maladies pulmonaires chroniques. Avec un diagnostic et un traitement précoces des infections, la plupart des patients atteints d’AD-HIES se portent assez bien. La nature plus sévère des AR-HIES devrait inciter à envisager rapidement la greffe de moelle osseuse, qui est curative., Le conseil génétique est conseillé pour les familles avec des enfants HIES et est particulièrement important pour les familles où la consanguinité est impliquée.

extrait du Patient IDF& Manuel de famille pour les maladies D’immunodéficience primaire cinquième édition. Copyright 2013 par Immune Deficiency Foundation, États-Unis. Cette page contient des informations médicales générales qui ne peuvent être appliquées en toute sécurité à un cas individuel. Les connaissances et la pratique médicales peuvent changer rapidement. Par conséquent, cette page ne doit pas être utilisée comme substitut à un avis médical professionnel.