U. S. Food and Drug Administration (Français)

1. Quel est ce médicament?

L’énoxaparine est disponible en tant que médicament injectable qui aide à prévenir les caillots sanguins dans les jambes et d’autres parties du corps. Si ces caillots sanguins ne sont pas évités, ils peuvent se rendre dans les poumons et causer de graves complications, voire la mort.

Après une intervention chirurgicale, telle qu’une arthroplastie de la hanche ou du genou ou, dans certains cas, une chirurgie abdominale, l’énoxaparine est souvent utilisée pendant plusieurs jours à un mois pour prévenir la formation de caillots sanguins., Ce médicament est également utilisé pour prévenir les caillots sanguins chez les patients confinés au lit et également chez les patients souffrant de douleurs thoraciques et de crises cardiaques.

L’énoxaparine appartient à une classe de médicaments appelée « héparine de bas poids moléculaire” (LMWH), qui est différente de l’héparine, un autre médicament qui aide à prévenir la formation de caillots sanguins.

2. Quelle est la différence entre le LMWH et l’héparine?

La LMWH et l’héparine sont toutes deux utilisées pour empêcher la coagulation du sang à l’intérieur du corps, mais sont utilisées dans des situations différentes.,

• L’héparine, parfois appelée « héparine standard”, est disponible sous forme de solution liquide injectée directement dans le sang (intraveineuse ou « IV”) et administrée uniquement aux patients hospitalisés, par exemple, pour prévenir la formation de caillots sanguins pendant la chirurgie. Étant donné que les patients varient considérablement dans leur réponse à l’héparine sodique, une surveillance en laboratoire de l’activité anticoagulante est nécessaire pour ajuster la dose d’héparine et surveiller son effet à l’hôpital., En outre, l’héparine a le potentiel de provoquer une maladie potentiellement mortelle connue sous le nom de thrombocytopénie induite par l’héparine (HIT), où le corps cesse de produire des plaquettes sanguines. Ainsi, à l’hôpital, les médecins peuvent remarquer HIT tout de suite et prendre des mesures pour inverser la condition. Les médecins ou autres professionnels de la santé doivent injecter de l’héparine à un patient. Les patients ne peuvent pas utiliser eux-mêmes l’héparine.
• LMWH, tel que l’énoxaparine, est fabriqué à partir d’héparine. Il est également disponible sous forme de solution injectable liquide utilisée pour prévenir les caillots sanguins, mais il est utilisé différemment de l’héparine., LMWH produit une réponse anticoagulante plus prévisible, de sorte qu’une surveillance fréquente n’est pas nécessaire pour ajuster la dose. LMWH est également conçu pour durer beaucoup plus longtemps dans le corps, il n’a donc pas besoin d’être injecté par voie intraveineuse. Au lieu de cela, LMWH est injecté sous la peau. En outre, LWMH a une incidence plus faible de coup. Parce que LMWH a une efficacité plus prévisible et une incidence plus faible d’effets indésirables tels que HIT, les patients peuvent injecter LMWH eux-mêmes à la maison (bien qu’il soit également souvent utilisé à l’hôpital).

3. Comment l’énoxaparine est-elle commercialisée?,

Enoxaparin est commercialisé sous le nom de marque Lovenox et comme médicament générique sous le nom enoxaparin sodium pour injection.

4. Pourquoi une version générique d’enoxaparin est-elle importante?

Les médicaments génériques approuvés par la FDA sont aussi sûrs et efficaces que leurs homologues de marque et sont généralement beaucoup moins coûteux et offrent des alternatives aux patients et aux prescripteurs.

5. Quelles sont les versions génériques approuvées des produits à base d’héparine de bas poids moléculaire (LMWH) sur le marché?,

Les marques actuellement disponibles de LMWH approuvées par la FDA aux États-Unis sont:

• Lovenox nom générique, enoxaparin fabriqué par Sanofi-Aventis
• Fragmin nom générique, dalteparin fabriqué par Pfizer
• Innohep nom générique, tinzaparin fabriqué par Celgene

LA FDA a déterminé qu’aucun de ces produits de marque ne peut être utilisé de manière interchangeable., Cela signifie que lorsqu’un médecin rédige une ordonnance pour l’un de ces produits de marque, un pharmacien ne doit pas remplacer un autre produit de marque lorsqu’il remplit l’ordonnance sans vérifier avec le médecin. La FDA a approuvé deux versions génériques de Lovenox. La FDA a déterminé que l’enoxaparin générique approuvé peut être substitué à Lovenox.

6. Les demandes d’approbation de l’enoxaparin générique ont été soumises à la FDA au début et au milieu des années 2000. Pourquoi a-t-il fallu si longtemps à la FDA pour approuver les versions génériques de l’enoxaparin?,

L’approbation de l’enoxaparin générique a posé divers défis, notamment:

• déterminer si la FDA pourrait accepter une demande d’enoxaparin Générique, compte tenu de sa structure chimique complexe;
• démontrer la « similitude” avec le produit de marque et sa probabilité de produire des réactions immunogènes;
• examiner le potentiel de contamination de l’héparine, à partir de laquelle le LMWH, comme l’enoxaparin, est produit.

chaque puce ci-dessus est discutée plus en détail dans les trois questions suivantes ci-dessous.

7., Comment la structure chimique complexe de l’énoxaparine affecter l’agrément générique?

L’énoxaparine est un mélange complexe d’oligosaccharides (chaînes de sucre) dont la structure chimique et la taille varient. Il est fabriqué à partir d’héparine en brisant chimiquement les plus grandes chaînes d’héparine en fragments plus petits. Les caractéristiques chimiques complexes de l’énoxaparine sont déterminées à la fois par les qualités de l’héparine et par le processus chimique utilisé pour cliver l’héparine en énoxaparine., Contrairement à la plupart des médicaments traditionnels (souvent appelés médicaments à « petites molécules”) qui ont des structures chimiques relativement simples et faciles à caractériser, il est beaucoup plus difficile de démontrer qu’un produit générique énoxaparine sodique contient le même ingrédient actif. Enoxaparin sodium générique doit avoir le même ingrédient actif que Lovenox. Les scientifiques de la FDA ont établi une approche scientifique pour démontrer la similitude des ingrédients actifs qui prend en compte la complexité de l’énoxaparine., Cette approche scientifique se reflète dans cinq critères, qui comprennent (1) les caractéristiques physiques et chimiques de l’énoxaparine, (2) la nature du matériau d’héparine et le processus chimique utilisé pour briser les chaînes d’héparine en morceaux plus petits, (3) la nature et la disposition des composants qui constituent l’énoxaparine, (4) certaines mesures en laboratoire de l’activité anticoagulante du produit, et (5) certains aspects de l’effet du médicament chez l’homme., Ces cinq critères garantissent qu’un médicament générique enoxaparin aura les mêmes effets que le médicament de marque lorsqu’il est injecté à un patient.

8. Pourquoi la FDA s’attend-elle à ce que les fabricants génériques d’enoxaparin mènent des études d’immunogénicité?

L’héparine standard est connue pour provoquer des effets indésirables appelés réponses immunogènes, tels que la thrombocytopénie induite par l’héparine (HIT). LMWH est fabriqué à partir d’héparine standard mais est associé à un taux de HIT inférieur à celui de l’héparine standard., La FDA s’attend à ce que les promoteurs des produits génériques enoxaparin démontrent que leurs versions fabriquées n’ont pas de risque plus élevé de ces réactions ou d’autres réactions dangereuses que Lovenox. Bien que la réalisation de tests d’immunogénicité pour ce produit puisse être un processus long et fastidieux pour un fabricant, tous les fabricants d’enoxaparin Générique devraient le faire dans le cadre du processus de demande. Ces études ont évalué les impuretés à l’aide de tests physiochimiques et biologiques.

9. Les problèmes de contamination par l’héparine en 2008 ont-ils été pris en compte pour l’approbation de L’énoxaparine par la FDA?,

Au début de 2008, il y a eu une grave crise de médicaments aux États-Unis associée à l’héparine standard contaminée et liée à des matériaux contaminés en provenance de Chine. Il y a eu 246 décès signalés aux États-Unis suite à l’administration d’héparine entre le 1er janvier 2007 et le 31 mai 2008, dont 238 ont été signalés à la FDA en 2008. Plus d’informations sur les rapports d’événements indésirables et l’héparine sont disponibles à L’Information sur les rapports d’événements indésirables et L’héparine (archives de la FDA)., Étant donné que l’énoxaparine est fabriquée à partir d’héparine standard, il est important de s’assurer que les produits enoxaparine n’ont pas été contaminés et que les processus de fabrication de l’héparine et de l’énoxaparine répondront à des normes de production rigoureuses pour éviter toute contamination future. La FDA a inspecté les installations de production d’héparine de tous les fabricants en Chine qui fabriquent des produits liés à l’héparine pour le marché américain, car des matériaux en provenance de Chine se sont révélés être la source de l’héparine contaminée en 2008, nécessitant des mesures correctives, le cas échéant., La FDA a utilisé ces inspections pour évaluer si les installations de production d’héparine disposent de contrôles adéquats pour prévenir la contamination ou d’autres défauts de qualité. Les Inspections menées par la FDA ont révélé que certains fournisseurs de matériel d’héparine pour le marché américain n’étaient pas conformes aux bonnes pratiques de fabrication actuelles (BPF) ou ne recevaient pas de matériel provenant de sources fiables.

10. Des inspections de toutes les installations impliquées dans l’importation ou l’exportation de produits aux États-Unis utilisés dans la fabrication de l’énoxaparine ont-elles été effectuées par des responsables de la FDA?

Oui., La FDA inspecte les installations de fabrication nationales et étrangères pour évaluer la conformité aux bonnes pratiques de fabrication actuelles (CGMP). Les exigences du CGMP pour les médicaments comprennent les exigences relatives aux méthodes, aux installations et aux contrôles utilisés pour la fabrication, le traitement et l’emballage d’un médicament. Les exigences CGMP aident à assurer l’identité, la force, la qualité et la pureté des médicaments.

Le processus d’approbation des demandes de commercialisation de médicaments génériques, y compris celles pour l’enoxaparin générique, comprend un examen de la conformité du fabricant aux CGMP., Les enquêteurs de la FDA déterminent si l’entreprise dispose des installations, des méthodes et des contrôles nécessaires pour fabriquer les médicaments. Les décisions concernant la conformité aux règlements CGMP sont basées sur l’inspection des installations, les analyses d’échantillons et l’historique de conformité de l’entreprise. Les fabricants sont tenus aux mêmes normes par la FDA pour assurer l’identité, la force, la qualité et la pureté des médicaments.
11. Est générique énoxaparine le premier produit approuvé aux états-UNIS, qui est un médicament générique dérivé d’origine animale?

Non., En plus de l’énoxaparine (qui est fabriquée à partir d’héparine dérivée d’intestins de porc), d’autres produits fabriqués à partir de sources animales ont été approuvés en tant que produits génériques en vertu de la Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FFDCA), la même loi qui régit les médicaments fabriqués chimiquement. Par exemple, la FDA a approuvé des versions génériques de l’héparine standard depuis de nombreuses années.

13. L’Union européenne a publié des lignes directrices pour le LMWH générique qui nécessitent l’approbation d’études cliniques. Pourquoi la FDA autorise-t-elle les LMWHS génériques sans nécessiter d’études cliniques?,

bien que la FDA prenne régulièrement note des actions d’autres autorités réglementaires nationales ou internationales, ces actions ne restreignent pas notre prise de décision. Différentes autorités réglementaires, telles que l’Agence Européenne des Médicaments (EMA), sont différentes des normes et des procédures pour l’examen et l’approbation des médicaments et des produits biologiques. Les différences dans les normes et procédures réglementaires entre L’EMA et la FDA ont entraîné des exigences différentes pour l’approbation des versions génériques des produits LMWH (par exemple, l’énoxaparine), comme expliqué ci-dessous.,

l’EMA a établi des lignes directrices pour les produits LMWH tels que l’énoxaparine qui exigent seulement que les produits contiennent un principe actif similaire (par opposition au même) à celui contenu dans un autre produit LMWH déjà commercialisé. Étant donné que le produit LMWH proposé en Europe contiendra un principe actif similaire (et non identique) au produit de marque, il pourrait y avoir des incertitudes quant à savoir si les deux produits sont identiques en ce qui concerne l’innocuité et l’efficacité., Ainsi, les promoteurs d’un produit similaire enoxaparine dans le cadre de L’EMA devraient fournir des études cliniques montrant une efficacité comparable au produit similaire proposé LMWH ainsi que des données cliniques montrant une sécurité comparable (y compris en ce qui concerne la thrombocytopénie induite par L’héparine).

en revanche, la FDA exige qu’un produit générique enoxaparin contienne le même ingrédient actif que Lovenox., Sur la base de l’expérience et de l’expertise scientifiques de la FDA, ainsi que des informations scientifiques pertinentes, la FDA a conclu que les cinq critères (voir la réponse à la question 8) sont suffisants pour garantir que le produit générique enoxaparin contient le même ingrédient actif que Lovenox. La FDA évalue également les impuretés dans le produit générique enoxaparin, en particulier en ce qui concerne leur effet sur l’immunogénicité. Avec l’approche de la FDA, il n’y a aucun besoin scientifique de réaliser des études cliniques supplémentaires pour démontrer l’équivalence de l’efficacité clinique et de l’innocuité de l’enoxaparin générique avec Lovenox.,

Bien que la ligne directrice de l’EMA exige des études cliniques pour démontrer une efficacité comparable à celle d’un LMWH similaire, la FDA note que son approche (c.-à-d. les cinq critères) est plus sensible aux différences entre deux produits énoxaparine que les études cliniques recommandées dans la ligne directrice de l’EMA.