Étagère (Français)

Sujets de préoccupation

Concepts pharmacodynamiques

Il existe quelques concepts et termes clés utilisés dans la description de la pharmacodynamique qui décrivent l’étendue et la durée de l’action d’un médicament.

• Emax est l’effet maximal d’un médicament sur un paramètre qui est mesurée., Par exemple, il pourrait s’agir d’une mesure de l’inhibition plaquettaire en tant que test ex vivo ou de l’abaissement maximal de la pression artérielle
• CE50 est la concentration du médicament à l’état d’équilibre qui produit la moitié de l’effet maximal
• Le coefficient Hill est la pente de la relation entre la concentration du médicament et l’effet du médicament. Les coefficients de Hill supérieurs à 2 indiquent une relation abrupte (c.-à-d. que de petits changements dans la concentration produisent de grands changements dans l’effet), et les coefficients de Hill supérieurs à 3 indiquent un effet presque instantané « tout ou rien ».,

Mécanismes généraux des actions médicamenteuses

Les médicaments produisent leurs effets en interagissant avec des cibles biologiques, mais l’évolution temporelle de l’effet pharmacodynamique dépend du mécanisme et de la voie biochimique de la cible. Les effets peuvent être classés comme directs ou indirects et immédiats ou différés. Les effets directs sont généralement le résultat de médicaments interagissant avec un récepteur ou une enzyme qui est au cœur de la voie de l’effet. Les bêta-bloquants inhibent les récepteurs qui modulent directement les niveaux d’AMPc dans les cellules musculaires lisses du système vasculaire., Les effets indirects sont le résultat de médicaments interagissant avec des récepteurs, des protéines d’autres structures biologiques qui sont significativement en amont du processus biochimique final qui produit l’effet du médicament. Les corticostéroïdes se lient aux facteurs de transcription nucléaires dans le cytosol cellulaire qui se transfèrent vers le noyau et inhibent la transcription de l’ADN en ARNm codant pour plusieurs protéines inflammatoires. Les effets immédiats sont généralement secondaires aux effets directs du médicament., Les agents bloquants neuromusculaires tels que la succinylcholine, qui se compose de deux molécules d’acétylcholine (ACh) liées de bout en bout par leurs groupes acétyle, interagissent avec le récepteur nicotinique de l’acétylcholine (nAChR) sur les cellules musculaires squelettiques et laissent le canal dans un état ouvert, entraînant une dépolarisation membranaire et la génération d’un potentiel d’action, une contraction musculaire Les effets retardés peuvent être secondaires aux effets directs du médicament., Les agents de chimiothérapie qui interfèrent avec la synthèse de l’ADN, comme la cytosine arabinoside qui est utilisée dans la leucémie myéloïde aiguë, produisent une suppression de la moelle osseuse qui survient plusieurs jours après l’administration.

Principes posologiques-Basés sur la pharmacodynamique

Kd: La réponse pharmacologique dépend de la liaison du médicament à sa cible ainsi que de la concentration du médicament au site récepteur. Kd mesure à quel point un médicament se lie étroitement à son récepteur. Kd est défini comme le rapport des constantes de vitesse pour l’association (kon) et la dissociation (koff) du médicament vers et depuis les récepteurs., À l’équilibre, le taux de formation du complexe récepteur-médicament est égal au taux de dissociation en ses composants récepteur + médicament. La mesure des constantes de vitesse de réaction peut être utilisée pour définir une constante d’équilibre ou d’affinité (1/Kd). Plus la valeur de Kd, plus l’affinité de l’anticorps pour sa cible. Par exemple, l’albutérol a un Kd de 100 nanomolaires (nM) pour le récepteur bêta-2 tandis que l’erlotinib a un Kd de 0,35 nM pour le récepteur du débit de filtration glomérulaire estimé (EGFR), ce qui indique que l’erlotinib a environ 300 fois l’interaction du récepteur que l’albutérol.,

Occupation des récepteurs: D’après la loi d’action de masse, plus il y a de récepteurs occupés par le médicament, plus la réponse pharmacodynamique est grande; mais tous les récepteurs n’ont pas besoin d’être occupés pour obtenir une réponse maximale. C’est le concept des récepteurs de rechange et se produit généralement pour inclure les récepteurs muscariniques et nicotiniques d’acétylcholine, les récepteurs stéroïdes, et les récepteurs de catécholamine. Les effets maximaux sont obtenus par une occupation moindre que maximale du récepteur par amplification du signal.,

Régulation ascendante et descendante des récepteurs: L’exposition chronique d’un récepteur à un antagoniste entraîne généralement une régulation ascendante ou une augmentation du nombre de récepteurs, tandis que l’exposition chronique d’un récepteur à un agoniste entraîne une régulation descendante ou une diminution du nombre de récepteurs. D’autres mécanismes impliquant une altération de la signalisation du récepteur en aval peuvent également être impliqués dans la modulation ascendante ou descendante sans modifier le nombre de récepteurs sur la membrane cellulaire. Le récepteur de l’insuline subit une régulation négative de l’exposition chronique à l’insuline., Le nombre de récepteurs de surface de l’insuline est progressivement réduit par l’internalisation et la dégradation des récepteurs provoquées par une liaison hormonale accrue. Une exception à la règle est le récepteur de la nicotine qui démontre une régulation à la hausse du nombre de récepteurs lors d’une exposition prolongée à la nicotine, bien que la nicotine soit un agoniste, ce qui explique certaines de ses propriétés addictives.,

Compartiment d’effet et pharmacodynamique indirecte: Un retard entre l’apparition du médicament dans le plasma et son effet prévu peut être dû à de multiples facteurs, notamment le transfert dans le compartiment tissulaire ou cellulaire dans le corps ou une nécessité pour l’inhibition ou la stimulation d’un signal à passer en cascade par des voies intracellulaires., Ces effets peuvent être décrits soit en utilisant un compartiment d’effet, soit en utilisant des modèles de réponse pharmacodynamique indirecte, qui décrivent l’effet du médicament par des mécanismes indirects tels que l’inhibition ou la stimulation de la production ou de l’élimination de composants cellulaires endogènes qui contrôlent la voie d’effet.